Se crio en Wayne, Nueva Jersey y fue alumna de la Tisch School of the Arts donde estudió teatro e interpretación.

Lisa E. fue el centro de un artículo escrito para The New York Times en 1986 por Maureen Dowd.

Edelstein comenzó su carrera como actriz realizando apariciones como artista invitada en series como Mad About You, Seinfeld, ER, Just Shoot Me!, Frasier, Without a Trace y Sports Night, antes de ser conocida por papeles secundarios en The West Wing, Ally McBeal y Felicity.

Ha dado voz a este personaje en varios proyectos, los más recientes en Justice League y en Liga de la justicia ilimitada.

Ha ganado un premio Satellite en 2005 y un People's Choice Awards en 2011 a la mejor actriz de drama por su papel en House.