En su localidad natal Lewis Cass estudió en la prestigiosa Academia Phillips de Exeter.

En 1800 Cass se trasladó con su familia a Marietta, en el Estado de Ohio.

La fuente del río permanecía desconocida para ese entonces, lo que no permitía fijar claramente la frontera entre Estados Unidos y la Norteamérica británica (actual Canadá).

Pero no se alcanzaba la votación calificada requerida para proclamar vencedor y en la octava votación surgió lo que en la jerga política estadounidense se suele llamar un "dark horse" ("caballo oscuro"), un competidor relativamente desconocido hasta entonces que surge por sorpresa y obtiene un increíble impulso; ese caballo oscuro era James K. Polk que obtuvo 44 votos en esa ronda después de no haber participado en las votaciones anteriores, y aunque Cass volvió a ganar esa ronda con 114 votos frente a 104 de Van Buren, la aparición de Polk arruinó sus oportunidades.

Unos días después de terminar la Convención en la que fue elegido candidato presidencial, Cass renunció como senador federal.

Sí la solución defendida por Cass a la controversia acerca de la extensión de la esclavitud se imponía, los blancos de los estados del Sur que emigraban a los nuevos territorios podían usar sus votos para convertir esos territorios en estados esclavistas; algo que rechazaban muchos norteños que deseaban más bien eliminar la esclavitud en los estados del Sur o al menos evitar su extensión a otras regiones del país.

Por su parte el segundo partido político más importante del país en aquella época, el Partido Whig de los Estados Unidos, eligió en su Convención Nacional al general Zachary Taylor (un héroe de la guerra contra México) como su candidato presidencial; con lo que Taylor se convirtió en el principal rival de Cass en las elecciones presidenciales.

Además Taylor era sureño y propietario de esclavos negros, algo que aunque le restaba votos entre los abolicionistas más convencidos (un electorado mayoritariamente whig), al mismo tiempo le ganaba votos entre los votantes sureños; en efecto en el Sur de Estados Unidos se extendió la creencia de que Taylor apoyaba la esclavitud (aunque en realidad se oponía a su extensión a los nuevos territorios).

Esto era un problema para Cass ya que tradicionalmente la mayoría de los sureños votaban por el candidato demócrata porque desconfiaban del Partido Whig por ser mayormente antiesclavista y por su proteccionismo y posición a favor de un elevado gasto federal; pero con muchos sureños apoyando al que consideraban el primer candidato whig pro-esclavista y enemigo del proteccionismo, Cass perdió una gran parte de lo que debía haber sido su electorado natural.

Taylor había conseguido derrotar a Cass en varios estados sureños como Luisiana, Florida, Georgia, Tennessee, Carolina del Norte y Kentucky.

De esa manera Cass tuvo el dudoso honor de ser el primer candidato presidencial del Partido Demócrata que fue derrotado y no logró llegar a la presidencia nunca (Andrew Jackson fue derrotado con su primera candidatura presidencial pero logró ser elegido en su segundo intento y después sería reelegido, mientras que Van Buren fue derrotado cuando intentaba obtener la reelección, pero Cass fue vencido en su primera y única candidatura).