Saltó a la fama por su papel como Blair Waldorf en la serie de The CW Gossip Girl.

Meester ha declarado que sus padres le dieron una educación normal y a pesar de su pasado delictivo son buenas personas.

«Me hizo comprender que no se puede juzgar a nadie —especialmente a tus padres— por lo que han hecho en el pasado, porque la gente cambia» explicó y, bromeando, añadió: «Mira, yo podría haber salido mucho peor».

Cuando tenía 11 años, ella y su madre se mudaron a Nueva York.

A los 14, Leighton se mudó a Los Ángeles, California, buscando trabajar de forma más estable, estudió en el Hollywood High School y el Beverly Hills High School.

Cuando tenía once años, se mudó con su familia a Nueva York, poco después comenzó a trabajar como modelo con Wilhelmina, reservando una campaña de Ralph Lauren hecha por Bruce Webber y trabajando con la entonces fotógrafa Sofía Coppola.

Protagonizó el thriller cómico independiente, Flourish con los coprotagonistas de House, Jennifer Morrison y Jesse Spencer.

En el 2006, obtuvo el papel protagonista femenino en la película Drive-Thru, en la cual grabó una canción para la banda sonora.

Del año 2007 al 2012, Meester protagonizó la serie de The CW, Gossip Girl como Blair Waldorf, creada por Josh Schwartz.

Mientras estaba en el set, Meester, que asistió a la Beverly Hills High School, persigue su talento para la música y la escritura creativa.

Después del final de Gossip Girl en 2012, Meester se trasladó desde Nueva York a Los Ángeles.

Cuando fue llevado a la corte, el juez no tuvo en cuenta este reclamo ilegítimo.