Kramer, cada vez más frustrado con la parálisis burocrática y la apatía de los hombres homosexuales frente a la crisis del sida en los Estados Unidos, pensó en llevar su activismo más allá de los servicios sociales que ofrecía el GMHC.

Su activismo político continuó con la fundación de AIDS Coalition to Unleash Power (ACT UP) en 1987, una influyente organización de protesta por acción directa, que tenía como objetivo sensibilizar la atención del público para luchar contra la crisis del sida.

El más joven de dos hermanos, Kramer nació en Bridgeport (Connecticut), considerado un «hijo no deseado» por sus padres judíos,[3]​ un abogado y una trabajadora social.

[6]​ El siguiente semestre tuvo un amorío con su profesor de alemán — su primera relación romántica correspondida con un hombre.

Su primer crédito como autor fue un diálogo escrito para Here we go round the mulberry bush, una comedia erótica sobre adolescentes.

Kramer comenzó a integrar la homosexualidad como tema en sus obras y trató de escribir para el teatro.

[11]​ La obra se estrenó en un teatro montado en una antiguo gimnasio del YMCA en la calle 53 con la 8ª Avenida en Nueva York, denominado Playwrights Horizons.

En la novela, Faggots («Maricones»), el protagonista es un trasunto del autor, un hombre que es incapaz de encontrar el amor porque en todas partes se topa con drogas y sexo sin emociones tanto en discotecas como bares de moda.

... Comencé a pensar, "Dios mío, la gente realmente debe tener sentimientos encontrados sobre las vidas que llevan."

[2]​ A los críticos de Kramer les resultaba difícil creer que las relaciones amorosas homosexuales fueran en la vida real tal y como Kramer las describía en su libro; tanto la prensa gay como la prensa corriente dejaron al libro por los suelos.

No era algo de lo que presumieses con tus amigos [...] Gente marchando por la Quinta Avenida era otro mundo.

La configuración de Fire Island era sobre la belleza y la imagen y los hombres bonitos.»[18]​ Sin embargo, cuando amigos que conocía de Fire Island comenzaron a enfermar en 1980, Kramer se involucró en el activismo gay.

Cuando se negaron, Kramer escribió un ensayo titulado 1112 and Counting («1112 y subiendo»), publicado en 1983 en el New York Native, un periódico gay.

[22]​ El pasado de Kramer también ponía en peligro su mensaje, debido a que muchos hombres se habían sentido ofendidos por Faggots y consideraban sus advertencias alarmistas, una muestra de sus actitudes negativas hacia el sexo.

[27]​ La experiencia fue abrumadoramente emotiva para Kramer; en uno de los ensayos, mientras veía al actor Brad Davis en el escenario abrazando a su moribundo amante, interpretado por D. W. Moffett, Kramer tuvo que meterse en el baño a llorar, y momentos más tarde era abrazado por Davis.

Se ha puesto en escena más de 600 veces en Estados Unidos, Europa (donde fue televisada en Polonia), Israel, África del Sur y México.

Consciencia, responsabilidad, vocación; verdades y mentiras, claridad de intención o abandono de la propia vocación moral; lealtad y traición [...]»[29]​ En una crítica para el New York Times, Frank Rich comentó:

ACT UP se formó en el Lesbian, Gay, Bisexual and Transgender Community Services Center de Nueva York.

Comenzó poniendo de pie dos tercios del público y les anunció que estarían muertos en los próximos cinco años.

Y es como debería ser [...] No tengo duda de que Larry ayudó a cambiar la medicina en este país.

Y tristemente, te lo permitimos.»[35]​ Continuando con su comentarios sobre la indiferencia del gobierno hacia el sida, Kramer escribió Just Say No, A Play about a Farce («Simplemente di no, una obra sobre una farsa») en 1988.

No puedo creer que en el fondo de tu corazón te sientas así.

[37]​ The Destiny of Me (Mi destino) retoma el argumento donde The Normal Heart paró, siguiendo la vida de Ned Weeks en su lucha contra aquellos cuya complacencia o voluntad impedían el descubrimiento de una cura para la enfermedad que sufría.

La producción inicial tenía como protagonista a John Cameron Mitchell, «un joven actor que domina el escenario con una actuación a la vez etérea y magnética», según el crítico del New York Times, Frank Rich.

El rector de la Universidad en ese momento, Alison Richard, afirmó que el campo de los estudios sobre gais y lesbianas era demasiado reducido, demasiado especializado para un programa especializado a perpetuidad.

«Ha cambiado todo mucho desde que hice mis primeras reivindicaciones», comentó Kramer, «Estaba tratando de obligarlos a hacer algo.

Kramer tomó la respuesta por excusa, en lo que no estaba equivocado, según Arthur confirmaría posteriormente.

[49]​ Kramer se convirtió en un símbolo para las personas infectadas que tenían renovadas esperanzas de alargar sus vidas gracias a los avances en la medicina.

Cuando le preguntaron sobre su reencuentro décadas más tarde, Webster contestó, «Él había madurado, y yo también».

Cuando se tropezó con Koch buscando apartamento en su complejo residencial en 1989, Kramer le dijo «¡No te mudas aquí!