Inicialmente se interesó por el trabajo de misionero en China, pero no le resultó posible.

Viajó entonces a México con el SIL y aprendió la lengua mixteca de los hablantes nativos en 1935.

Su trabajo implicó vivir en contacto con los hablantes de mixteco, y desarrollar un sistema escrito, junto con su mujer Evelyn, para dicha lengua.

), en 1942 Pike se convirtió en el Primer Presidente del Summer Institute in Linguistics (SIL).

Pike llevó a cabo estudios de lenguas indígenas en Australia, Bolivia, Ecuador, Ghana, Java, México, Nepal, Guinea Nueva, Nigeria, las Filipinas, y Perú.