El padre estimó, equivocadamente, que con Rodríguez ya no podía progresar más, y la puso durante dos años bajo la tutela técnica de Michel Mouillard.

Pero su entrada triunfal en el circuito internacional se produjo poco después al proclamarse ganadora del Torneo de Amberes, derrotando en la final a Sarah Pitkowkis.

En el Proximous Diamond Games en su país, un evento de Tier II, llegó hasta la definición perdiendo en tres sets ante Venus Williams.

En la final de Amelia Island, en tierra batida verde, perdió 6-2, 7-6, 7-5, y no fue hasta el Eurocard German Open, un Tier I, donde derrotó a Serena Williams por primera vez.

En el US Open, decepcionantemente cae eliminada en octavos contra Daniela Hantuchova y ganó su segundo torneo del año, en el Generali Ladies Linz, logrando clasificar al WTA Tour Championships donde caería eliminada en los cuartos de final a manos de Kim Clijsters.

En la cuarta ronda del Australian Open en Melbourne, derrotaría a Lindsay Davenport por 7–5, 5–7, 9–7 en un partido que duró más de tres horas de juego, Henin revirtió un 4–1 en el último set, con altas temperaturas, y calambres musculares para derrotar a Davenport por primera vez en su carrera.

La siguiente semana, Henin llegaría a las semifinales del Bausch & Lomb Championships en Amelia Island, Florida, perdiendo ante la eventual campeona Elena Dementieva por 3–6, 6–4, 7–5.

Dos semanas después en el Tier I, de Toronto, derrotaría a la joven rusa Lina Krasnoroutskaya en la final.

Fue tratada por calambras musculares y deshidratación durante toda la noche, pero regresó a jugar la final al siguiente día.

Dos semanas después en el Porsche Tennis Grand Prix en Filderstadt, Henin volvería a perder en una final esta vez ante Clijsters.

Henin temporalmente perdería su número 1 del mundo una semana después, tras declinar en defender su título en el Generali Ladies Linz.

En las semifinales, perdería ante Amélie Mauresmo por 6–7(2), 6–3, 3–6, pero ante este resultado acabaría el año como la n.º 1 del mundo por primera vez.

Tuvo un récord perfecto de 24–0 en tierra batida este año y junto a Monica Seles son las dos únicas campeonas activas en Roland Garros en ganarlo al menos dos veces.

Fue la primera vez en el que la actual campeona de Roland Garros no logra ganar un partido en Wimbledon.

Esta fue solo la cuarta vez en una final femenina de Grand Slam que finaliza por un retiro desde 1900 y la primera en la Era Abierta.

En la temporada de tierra batida, Henin fallaría en defender su título en la Family Circle Cup, perdiendo en semifinales ante la tercera sembrada Patty Schnyder 6–2, 3–6, 2–6.

Henin fue la tercera sembrada para Wimbledon y avanzó a su tercer final consecutiva de Grand Slam, sin perder ningún set en el torneo.

Henin se convirtió en la primera jugadora desde, Martina Hingis en 1997, en llegar a las cuatro finales de Grand Slam en un mismo año.

Henin es la primera mujer en ganar al menos un Grand Slam en cuatro años consecutivos desde que lo hiciera Steffi Graf entre 1993 y 1996.

Su siguiente torneo fue la J&S Cup en Varsovia, el cual ganaría, derrotando a Alona Bondarenko de Ucrania en la final por 6–1, 6–3.

En un promocionado y altamente anticipado choque ante la actual campeona del Australian open,la estadounidense Serena Williams, Henin ganó 6–4, 6–3.

En las semifinales, ella estaba 1-0 arriba y 4-3 con un quiebre a su favor en el segundo set, pero no pudo mantener la ventaja.

[16]​ En agosto, Henin ganó el torneo de categoría Tier I, la Rogers Cup en Toronto, derrotando a Janković en la final.

Dos semanas después, Henin ganaría el Zúrich Open, su noveno título del año, al derrotar nuevamente a Golovin en la final.

En el Australian Open en Melbourne, Henin ganó su 32.º partido consecutivo en la cuarta ronda, derrotando a Hsieh Su-wei de Taiwán por 6–2, 6–2.

Henin luego se bajaría del Tier I, el Family Circle Cup en Charleston, por una lesión en la rodilla derecha.

En la tercera ronda, derrotó a la rusa y sembrada n.º 28 Alisa Kleibánova; en un duelo en donde vino desde atrás para ganar el partido por 3–6, 6–4, 6–2.

[27]​ En la cuarta ronda enfrentó a la n.º 16 del mundo y compatriota suya, Yanina Wickmayer, derrotándola en tres sets por 7–6, 1–6, 6–3.

Esta fue la primera vez en su larga rivalidad en la que Henin y Serena Williams chocaban en una final de Grand Slam.

Justine caería a manos de la n.º 7 del mundo Samantha Stosur por 6–2, 1–6, 4–6 en la cuarta ronda, su primera derrota en Roland garros desde el 2004.