Consiguió su licenciatura en Ingeniería Eléctrica en la Universidad Villanova, y su master y Doctor Philosophiae en ciencias de la computación en la Universidad Estatal de Nueva York en Stony Brook.

Hennessy se convirtió en miembro de la universidad de Stanford en 1977; y en 1984 durante un año sabático, fundó MIPS Computer Systems Inc para comercializar los procesadores RISC sobre los que había estado investigando.

Cuando Casper renunció para centrarse en la enseñanza en el 2000, el consejo de Stanford nombró a Hennessy para suceder a Casper como presidente.

En 2021 ha recibido el Premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en Tecnologías de la Información y la Comunicación, que reconoce su contribución al sistematizar el diseño de la arquitectura de los ordenadores en su obra Computer Architecture: A Quantitative Approach, que escribió en colaboración con David Patterson.

En 2017 fue galardonado con el Premio Turing junto con David A.