La historia sigue al protagonista Cole MacGrath en su búsqueda en New Marais para crecer lo suficientemente poderoso como para poder enfrentar a su némesis, la Bestia.

Cole pose superpoderes basados en electricidad que se utilizan en combate y navegación por la ciudad.

La música del juego fue compuesta por James Dooley, Bryan Mantia, la banda Galactic y Jonathan Mayer.

Después de haber derrotado a Kessler, saber el futuro del mundo, y haberse enfrentado a David Waren (eventos ocurridos en el cómic de inFAMOUS, cuyo resultado enlazara de alguna forma el juego con el cómic), una misteriosa agente de la NSA (Lucy Kuo) le envía una llamada, llegando poco después en un helicóptero, para darle unos documentos sobre artefactos no utilizados, correspondientes a la Esfera del Rayo, cuyo creador (Dr. Sebastián Wolfe) trabajó en este proyecto.

Todo iba bien hasta que en el día de partir hacia New Marais "La Bestia" ataca la ciudad, sorprendiendo a Cole por su rápida llegada (esto, debido a que la línea del tiempo fue alterada).

Culpado por la destrucción de Empire City, considerado como el demonio de esta ciudad y derrotado por la Bestia, Cole huye a New Marais (donde fue creada la esfera del rayo) en busca del científico Dr. Sebastián Wolf para descubrir la clave para aumentar sus poderes y derrotar a "La Bestia".

En el proceso tendrá que detener a una "conspiración pública" que trata de destruir a todos los "impuros" con superpoderes, llamados La Milicia, lidiar con mutantes y descubrir secretos de su otro pasado mientras aumenta sus poderes.

Aunque no es considerado un poder Iónico, se adquiere gracias al primer Núcleo Explosivo.

Cole tendrá la habilidad de crear una onda electromagnética y telequinética que levantará todos los objetos del suelo, como automóviles, sillas o postes de luz, y los lanzara hacia un objetivo a velocidades descomunales que provocará una explosión eléctrica.

La Base del juego consiste en su aumento de poderes para usar el ICR y derrotar a La Bestia.

Al final del juego, después de que Cole active el ICR, Zeke empieza a narrar los acontecimientos posteriores.

En esta entrega se presenta ante Cole para pedirle ayuda, afirmando que los conductores deben sobrevivir.

Ingeniero que inventó la Esfera del Rayo, los núcleos explosivos, los fragmentos y el ICR.