Era el único hijo William Cavendish, I duque de Necastle y su primera esposa, Elizabeth Basset, hija de William Basset y Judith Austen, hija esta última de Thomas Austen.
En abril de 1660, Lord Mansfield fue elegido miembro del parlamento por Derbyshire; al año siguiente pasó a serlo por Northumberland.
En 1676, heredó el Ducado de Newcastle.
Tuvieron seis hijos: EL manuscrito, el Departamento de Manuscritos y Colecciones Especiales de la Universidad de Nottingham mantiene documentos del duque de Newcastle: Los papeles de Cavendish; parte de sus documentos de Portland, donde incluye datos personales; y la colección de Newcastle que incluye datos de los asentamientos familiares del segundo duque.
Henry es el ancestro común más cercano de Carlos, príncipe de Gales, y su segunda esposa, Camila Shand.