Ioan Gruffudd, Jessica Alba, Michael Chiklis, Chris Evans y Julian McMahon repiten sus papeles para el juego.

El juego comienza con Reed, Sue, y Johnny en un techo que yacía indefenso después de quedar inconsciente por una explosión del Doctor Doom.

Sue lo detiene con su campo de fuerza y pide ayuda a Ben Grimm.

En el espacio, son golpeados por una tormenta cósmica que altera su ADN y les otorga superpoderes.

Esto lleva al ejército a Nueva York bajo el control de una figura profunda, oscura y siniestra que aún no se ha revelado e intentan controlar a Ben.

Con Ben en la mano, Reed se propone identificar su mutación y posiblemente curarlos.

Luego recurre a las fuentes para alimentar esta máquina e identifica un meteorito cósmico que aterrizó en la jungla del sur de México.

Con este conocimiento, Víctor viaja al Edificio Baxter con la intención de derrotar a los Cuatro Fantásticos.

Los tres restantes luchan contra un Dr. Doom mejorado, pero su poder es demasiado grande y son derrotados.

Caen a la calle y los otros tres se unen allí para acabar con Doom de una vez por todas.

[29]​ El juego se destaca por tener cuatro bandas que graban canciones nuevas para usarlas como temas para los personajes.