Además de ello, protagonizó otras películas como Deepwater Horizon (2016), American Assassin (2017) y Love and Monsters (2020), e hizo la voz del personaje homónimo en Bumblebee (2018).

[1]​ Cuando era más joven, su familia se mudó a Nueva Jersey, donde O'Brien creció en el Municipio de Springfield hasta los 12 años; más tarde, su familia decidió mudarse nuevamente, esta vez a Hermosa Beach, en el estado de California.

También planeó estudiar cinematografía como su padre, pero dejó la universidad para mudarse a Los Ángeles en busca de oportunidades para su carrera actoral.

[3]​[4]​ En 2013, apareció en otras series de televisión como First Dates with Toby Harris y New Girl, así como en la película The Internship.

[5]​[6]​ Posteriormente, protagonizó la película The Maze Runner (2014), adaptación cinematográfica de la novela homónima escrita por James Dashner, en donde interpretó a Thomas, un joven que un día despierta en un laberinto y no recuerda nada.

Algunos expertos afirmaron que al ser una serie de MTV, Teen Wolf difícilmente podría ser considerada para dichos premios.

[21]​ O'Brien fue uno de los actores considerados para interpretar a Spider-Man en un reboot anunciado por Sony Pictures, el cual más tarde fue descartado.

[29]​ O'Brien interpretó a Thomas por última vez en Maze Runner: The Death Cure (2018), tercera entrega de la trilogía.

[39]​[40]​ También apareció como el protagonista masculino del cortometraje All Too Well: The Short Film (2021), bajo la dirección de Taylor Swift.

[46]​ Igualmente, se unió junto con su mejor amigo Tyler Posey al #MTVSpiritDay, proyecto caritativo contra el bullying, especialmente hacia personas homosexuales.