La filmación tuvo lugar en Columbia Británica, Canadá, desde junio y hasta octubre de 2017.

Durante el rodaje, la doble profesional Joi "SJ" Harris murió en un accidente de motocicleta.

Dos años después de haber asesinado a Francis, el hombre que le dio sus habilidades mutantes, Wade Wilson se ha convertido en un mercenario que trabaja alrededor del mundo, matando a varios criminales bajo el apodo de Deadpool.

Más tarde esa noche, el señor de las drogas ataca su casa y asesina a Vanessa.

Seis semanas después, Wade decide suicidarse, haciendo explotar su apartamento con varios barriles de gasolina.

Wade y Russell son llevados al Icebox, una prisión aislada que contiene docenas de mutantes criminales con collares similares.

Los mutantes son: Bedlam, quien tiene la habilidad de distorsionar campos eléctricos, Zeitgeist, quien escupe vómito ácido, Shatterstar, quien no menciona su superpoder en sí, pero menciona que es mejor en todo y que es alienígena, Vanisher, quien es invisible, Dominó, quien dice que su superpoder es tener mucha suerte y aunque no tiene superpoderes, Wade la contrata porque le cayó bien y finalmente, Peter, quien no tiene superpoderes realmente, pero le pareció interesante para disgusto de Dopindery ya que el quería estar en el equipo pero Deadpool no lo dejó ya que no tenía súper poderes.

Increíblemente el superpoder de Dominó es real y entra al camión fácilmente.

Cable le dispara a Russell, pero Deadpool salta frente al chico, interponiéndose en la dirección de la bala, y recibiendo el disparo en su corazón.

James McAvoy, Evan Peters, Tye Sheridan, Alexandra Shipp, Nicholas Hoult y Kodi Smit-McPhee repiten sus papeles haciendo una breve aparición como las versiones juveniles de Charles Xavier / Profesor X, Peter Maximoff / Quicksilver, Scott Summers / Cyclops, Ororo Munroe / Storm, Hank McCoy / Beast y Nightcrawler respectivamente, las cuales fueron vistas en las precuelas de X-Men.

Una idea era que la película presentara al personaje de Cable, el cual se había planeado anteriormente que apareciera en la primera película de Deadpool y en X-Men: días del futuro pasado.

Aunque el director Tim Miller y el productor y estrella Ryan Reynolds no fueron confirmados para la secuela en ese momento, Fox "tenía la intención de mantener unido al equipo creativo".

[28]​ Para agosto, se creía que Kyle Chandler estaba en la carrera por encarnar al personaje de Cable.

[29]​ Las pruebas de actrices para Dominó también comenzaron en octubre, con una lista de actrices bajo consideración que incluía a Lizzy Caplan, Mary Elizabeth Winstead, Sienna Miller, Sofia Boutella, Stephanie Sigman, Sylvia Hoeks, Mackenzie Davis, Ruby Rose, Eve Hewson y Kelly Rohrbach.

[19]​ Los productores estaban particularmente interesados en elegir a una actriz negra o latina en el papel.

[18]​ A fines de octubre, Miller dejó la película por "diferencias creativas mutuas" con Reynolds.

Fox finalmente respaldó a "su estrella comercial" sobre Miller, quien había hecho su debut como director con la primera película.

[42]​ Se relevó luego que David Harbour había hecho una prueba de pantalla para el papel,[43]​ y se creía que Pierce Brosnan estaba en negociaciones para interpretar un rol en la película, potencialmente a Cable.

[44]​ Reynolds anunció poco después que Zazie Beetz había sido elegida como Dominó.

[18]​ Más adelante en el mes, Shannon estaba en la carrera para retratar a Cable otra vez, y era considerado el favorito, con Fox mirando también una lista de otros actores que incluían a David Harbour.

[45]​ Brad Pitt también se había considerado para el papel, y expresó interés en asumirlo, pero también tuvo que abandonar la carrera debido a conflictos de rodajes.

[55]​ En junio, Shiori Kutsuna fue elegida para un papel clave en la película,[56]​ la mutante Yukio, novia de Negasonic Teenage Warhead.

[60]​ A finales de junio, Reynolds reveló que Julian Dennison había sido elegido para una papel en la película.

[62]​ Para entonces, Kapičić había estado trabajando con Leitch en el set, y esperaba continuar contribuyendo con Coloso hasta abril de 2018.

La productora Lauren Shuler Donner se refirió a esa posibilidad, diciendo: "Estamos en la edición final.

Parker sintió que "Reynolds y compañía han cambiado por completo el juego del tráiler.

Reynolds insinuó que la versión de la película presentaría a Deadpool contándole la historia de la película a Fred Savage, parodiando la película La princesa prometida en la que Peter Falk contaba a un joven Savage un cuento antes de dormir, donde evitaba "las partes inapropiadas que eran demasiada adultas para el joven".

En diciembre, Reynolds confirmó que una tercera película de Deadpool estaba en desarrollo en Marvel Studio.s[81]​En noviembre de 2020, Marvel trajo a Wendy Molyneux y Lizzie Molyneux-Logelin, conocidas por su trabajo en Bob's Burgers, para ayudar a escribir un borrador para la tercera película.

En enero de 2021, Marvel Studios reiteró que la secuela tendrá una clasificación R como sus predecesoras y estará ambientada en el UCM.

En marzo de 2022, Shawn Levy, quien había trabajado previamente con Reynolds en Free Guy y The Adam Project, fue revelado como el director de la película, con Reese y Wernick regresando para escribir el guion.