Desde entonces Mathewson inició una exitosa carrera que le llevó a ganar 373 juegos y finalizar con una efectividad de 2.13.

Fueron famosos sus duelos contra el lanzador Mordecai "Three Finger" Brown, quién ganó la mayoría de estos encuentros.

Cuando Mathewson finalmente abandona a los Giants, en 1916, estos habían alcanzado otros cuatro títulos de la Liga Nacional.

En 1918 Mathewson se enlistó en el ejército, sirviendo como capitán durante ese año en la Primera Guerra Mundial.

Durante un accidente en un ejercicio inhaló gas, lo cual degeneró en una tuberculosis, de la cual finalmente perdería la vida.