La ruta fue abierta en 1821 por el comerciante William Becknell y se usó hasta la llegada del ferrocarril a Santa Fe, en 1880.

Esta ruta fue primero usada por los novohispanos y, después del Tratado Adams-Onís (1821), fue utilizada también por los estadounidenses.

El primero de ellos fue William Becknell, que en 1821 condujo una expedición comercial desde Franklin, donde residía, hasta Santa Fe.

Este limitado tráfico comercial transitó el sitio que se convertiría en Fort Bent en Colorado (directamente en el Camino de Santa Fe) y la corta vida comercial del fuerte (nombre, propietario, gestión, datos todos inciertos) que se sentó a horcajadas sobre el punto del Trapper's Trail y la Senda de Oregón.

[4]​ El fuerte perdido estaba en el mismo sitio donde fue fundado más tarde Fort Bernard (1866), en el este del territorio de Oregón (Wyoming).

Los rebeldes derrotaron y ejecutaron al gobernador Albino Pérez, pero más tarde fueron expulsados por las fuerzas de Río Abajo (la parte baja del río Grande, o el sur de Nuevo México), dirigidas por el designado nuevo gobernador, Manuel Armijo (ca.

Teniendo conocimiento de los recientes disturbios políticos, creían que podrían ser bienrecibidos por la facción rebelde en Nuevo México.

Conocida como Expedición Texas Santa Fe (Texas Santa Fe Expedition), los texanos encontraron muchas dificultades y fueron capturados posteriormente por el ejército mexicano del gobernador Armijo en medio de unas negociaciones poco honestas.

Houston aceptó, con la condición de que la operación se llevase a cabo bajo el más estricto secreto.

Charles fue nombrado coronel y trató de reclutar voluntarios en Texas, St.

[9]​ Se informó que Warfield estaba al tanto del crimen, que más tarde dio lugar a la ejecución de McDaniel y un cómplice, y el encarcelamiento de los participantes a quien las autoridades estadounidenses pudieron capturar.

Los medios de comunicación informaron que los estadounidenses y los mexicanos estaban indignados por el crimen.

Hizo un ataque no provocado contra las tropas mexicanas fuera de Mora, Nuevo México, dejando cinco muertos.

Cuando en 1869 se inauguró un puente ferroviario sobre el río Misuri (de la línea Hannibal and St.

El ferrocarril comenzó a descontar tales viajes para visitar sus oficinas de tierras y devolvía el precio del billete como parte del precio de compra, si se concluía la venta.

Con una base económica establecida, el ferrocarril se extendió gradualmente al oeste, añadiendo poco a poco nuevas conexiones a través de la zona más árida y accidentada atendida por el Camino occidental.

Entra en Colorado, atravesando la esquina sureste del estado antes de entrar en Nuevo México.

En La Junta, la pista continuaba hacia el sur en Nuevo México hasta Fort Union en Watrous.

Desde Watrous, ambos ramales se reunían y continuaban hacia el sur hasta Santa Fe.

El sendero tenía unos desafiantes 1400 km a través de llanuras áridas, desiertos y montañas.

La falta general de precipitaciones hace que el agua dulce escasee; y las altas llanuras esteparias apenas tienen árboles.

[17]​ La sección del camino claramente identificable más larga, Santa Fe Trail Remains, cerca de Dodge City (Kansas), está listada como un Hito Histórico Nacional.