[2]​ Ya desde 1964 su tío paternal Arthur había advertido al periódico The Wakefield Daily Item que su sobrina "carece de sangre indígena alguna.

Mientras estudiaba en la universidad ha interpretado canciones populares como Ananias, Now That the Buffalo's Gone y Mayo Sto Hoon (esta última en hindi).

Uno de sus sencillos más conocidos, Until It's Time for You to Go fue grabado para cantantes como Elvis Presley, Barbra Streisand, Neil Diamond, Michael Nesmith, Arthur Fiedler y la Orquesta de los Boston Pops entre otros.

En 1963 estuvo recuperándose de una afección de garganta debido a su adicción a la codeína, tal experiencia le sirvió como inspiración para la canción Cod'ine,[11]​ interpretada más adelante por Donovan, Janis Joplin, The Charlatans, Quicksilver Messenger Service entre otros cantantes y grupos.

El álbum incluye varios sencillos conocidos como Mister Can't You See (n.º 1 del Top 40 de Estados Unidos en 1972), He's an Indian Cowboy in the Rodeo y el tema principal de la película Soldier Blue.

[24]​ Otros programas fueron Rainbow Quest with Peter Seeger, American Bandstand, Soul Train y The Johnny Cash Show.

No obstante ha participado de manera habitual en Sesame Street durante cinco años desde 1976 hasta 1981 junto con su primer hijo: Dakota Wolfchild.

En 1982 alcanzaría reconocimiento al ser una de las compositoras del tema de la película An Officer and a Gentleman: Up Where We Belong, sencillo interpretado por Joe Cocker y Jennifer Warnes y que fue premiado con un Óscar a la Mejor BSO en 1982.

En 1989 también compuso el tema principal para Where the Spirits Lives, película sobre unos niños amerindios que son internados a la fuerza en reformatorios.

[26]​ Tras un retiro de dieciséis años, volvió al panorama musical con el álbum Coincidence and Likely Stories,[27]​ el cual fue grabado en 1990 mediante su ordenador y retransmitido vía módem en los primeros años de internet por su productor Chris Birkett desde Londres, Inglaterra.

[12]​ Dicho álbum contenía canciones con temas políticos como The Big Ones Get Away y Bury My Heart at Wounded Knee (en la que menciona a Leonard Peltier), ambos sencillos levantaron polémica entre la población nativoamericana.

En 1992 compartió cartel con Pierce Brosnan en la película The Broken Chain y su compañero de la congregación bahaísta Phil Lucas.

[29]​ En el año 2000 presentó la ceremonia de apertura del curso en la Haskell Indian Nations University.

En 2008 Saint-Marie ofreció una entrevista en el Museo Nacional de los Indios Americanos en el que declaró haber sido vetada junto a otros amerindios y demás personas estadounidenses por los dirigentes del Red Power movement.