En 2012, ocupó un papel recurrente en la serie Delocated de Adult Swim.

Su familia fue a la quiebra cuando tenía nueve años, y su padre fue diagnosticado con esclerosis múltiple.

[14]​ Asistió a la Escuela Secundaria South Side en Rockville Centre y fue elegida Class Clown («Payaso de la clase») y Teacher's Worst Nightmare («La peor pesadilla del profesor») después de su graduación en 1999.

[4]​[15]​ Se trasladó a la ciudad de Nueva York al finalizar la universidad, donde estudió dos años en el William Esper Estudio y trabajó como barman y camarera.

[17]​ Ha expresado que su comedia fue influenciada por Judy Gold, Wendy Liebman,[18]​ Sarah Silverman, Margaret Cho,[19]​ Kathy Griffin, Joan Rivers,[20]​ Carol Burnett[21]​ y Lucille Ball.

[24]​ Schumer es una invitada recurrente en el programa nocturno Red Eye with Greg Gutfeld de Fox News.

[26]​ Actuó en tres películas en 2012: la comedia independiente Price Check, el drama cómico Buscando un amigo para el fin del mundo y la comedia independiente Sleepwalk with Me.

Me gusta hacerle frente a cosas de las que nadie más habla, como los temas más oscuros y serios acerca de ti mismo.

El programa cuenta con imágenes tomadas por Schumer jugando a «versiones aumentadas» de sí misma.

Una miniserie detrás del espectáculo, titulada Behind Amy Schumer, se estrenó en 2012.

En 2014, emprendió su Back Door Tour para promover la segunda temporada de su programa.

[32]​ También apareció como única invitada en un episodio de la serie web Comedians in Cars Getting Coffee, del comediante Jerry Seinfeld, en 2014.

Escribió y protagonizó su primera película, Trainwreck, con Bill Hader, que fue lanzada en Estados Unidos en julio de 2015.