Su madre enseñó segundo grado hasta que se retiró a los 70 años.

[11]​ Klobuchar asistió a escuelas públicas en Plymouth y fue la mejor estudiante en Wayzata High School.

[14]​ Mientras estaba en Yale, Klobuchar pasó un tiempo como practicante para el entonces vicepresidente y exsenador Walter Mondale.

[17]​[18]​[19]​ Su primera incursión en la política se produjo después de que dio a luz y se vio obligada a abandonar el hospital 24 horas después, una situación exacerbada por el hecho de que la hija de Klobuchar, Abigail, nació con un trastorno que le impedía tragar.

En 1994, Klobuchar fue la primera candidata a un cargo público cuando se postuló para fiscal del condado de Hennepin.

Pero ella se había comprometido a abandonar si el titular, Michael Freeman, volvía a la carrera después de no poder ganar el respaldo del Partido Demócrata-Agricultor-Laborista de Minnesota para gobernador.

En junio de 1994, Klobuchar abandonó la carrera y apoyó a Freeman para la reelección.

En 1998, Klobuchar fue elegido abogada del condado de Hennepin, siendo reelegida en 2002 sin oposición.

El excandidato al Senado y destacado abogado Mike Ciresi, quien fue ampliamente considerado como un candidato potencial serio para el DFL, indicó a principios de febrero que no participaría en la carrera; eso fue visto como un impulso importante para Klobuchar.

(Muriel Humphrey, la primera mujer senadora del estado y ex segunda dama de los Estados Unidos, fue nombrada para cumplir el mandato no vencido de su esposo y no fue elegida)[28]​ Klobuchar ganó un segundo mandato en el Senado de los Estados Unidos derrotando al representante estatal republicano Kurt Bills por un margen de 35 puntos porcentuales (65,23% a 30,53%), llevándose todos los condados menos dos.

[29]​[30]​ Klobuchar se postuló por un tercer mandato y fue reelegida por un margen de 24 puntos.

Este último mantuvo una ventaja de dos dígitos en las encuestas durante todo el otoño.

El Winona Daily News la describió como una «política rara que trabaja al otro lado del pasillo».

[34]​ Al final del 114° Congreso a fines de 2016, Klobuchar había pasado más legislación que cualquier otro senador.

[35]​ En febrero de 2017, solicitó una comisión bipartidista independiente para investigar las vinculaciones entre Rusia, el presidente Donald Trump y su administración.

[46]​ Un artículo del Huffington Post alegaba que tenía fama de maltratar a su personal, y algunos alegan que era propensa a estallidos de crueldad.

[79]​ En general, las posiciones políticas de Klobuchar han estado en acuerdo con el liberalismo estadounidense moderno.

Es proelección respecto al aborto, apoya los derechos LGBT y la Ley del Cuidado de Salud a Bajo Precio, y fue crítica con la Guerra de Irak.

Durante el 115° Congreso, votó en línea con la posición del presidente Donald Trump sobre la legislación el 31.1% de las veces.

[80]​ Según GovTrack, Klobuchar aprobó más legislación que cualquier otro senador al final del 114° Congreso a fines de 2016.

[90]​ En 2013, Klobuchar recibió un premio por su liderazgo en la lucha para prevenir la agresión sexual en el ejército en una cumbre nacional organizada por la Red de Acción de Mujeres del Servicio (SWAN).