Después de servir en el ejército sueco, Skarsgård regresó a la actuación y obtuvo su primer papel en una película estadounidense en la comedia Zoolander (2001) y saltó a la fama al interpretar al vampiro Eric Northman en la serie de televisión True Blood (2008-2014).

Un amigo de su padre, que era director, le dio a Skarsgård su primer papel cinematográfico cuando tenía siete años, e interpretó a Kalle Nubb en Åke och hans värld (Åke and His World).

[7]​ Mientras estaba en la marina descubrió que aquello no estaba hecho para él y decidió volver a la interpretación.

Apareció en varias producciones suecas y en 2003, fue nominado como "Mejor actor secundario" a los Premios Guldbagge por la película Hundtricket (The Dog Trick en inglés; El truco del perro en español).

Pero Skarsgård no estaba aún contento ya que quería abrir sus horizontes e interpretar papeles más diversos e interesantes debido a que en su Suecia natal estaba empezando a sentirse encasillado en el papel de chico bueno.

No obstante, antes de trasladarse a Estados Unidos Alexander probó suerte colocándose detrás de la cámara en su Suecia natal junto con Björne Larson para dirigir y escribir en 2003 un corto titulado To kill a child (Att döda ett barn).

En dicho proyecto también participó su padre como el narrador y fue protagonizado por su hermano pequeño Valter.

[10]​ Ese año también pudimos verlo junto a su padre y Kirsten Dunst en Melancholia, una película de ciencia ficción dirigida por Lars Von Trier que rodó durante el descanso entre la tercera y la cuarta temporada de True Blood en 2010.

Junto al Príncipe Harry, West y varios soldados heridos llegaron exitosamente a su destino el 13 de diciembre del año 2013.

Desde que saltara a la fama en Estados Unidos no ha tenido novia oficial pero se le ha relacionado sentimentalmente con varias compañeras de profesión.

Algo similar ocurrió con Kate Bosworth, con la que se lo ha visto en diversos eventos oficiales y lúdicos en California y a la que conoció en el rodaje de Straw Dogs[24]​ mientras aún se hablaba de una posible relación con Evan.