Vutrisiran , vendido bajo la marca Amvuttra , es un medicamento utilizado para el tratamiento de la polineuropatía de la amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina (hATTR) en adultos. [5] [3] [6] Es un ARN de interferencia pequeño (siRNA) bicatenario (también llamado ARN de interferencia o ARNi terapéutico) que interfiere con la expresión del gen de la transtiretina (TTR). [7] [8] La transtiretina es una proteína sérica producida en el hígado cuya función principal es el transporte de vitamina A y tiroxina. [9] [10] Mutaciones raras en el gen de la transtiretina dan como resultado la acumulación de grandes depósitos de amiloide de moléculas de transtiretina mal plegadas, de manera más prominente en los nervios periféricos y el corazón. Los pacientes con hATTR suelen presentar polineuropatía o disfunción autonómica seguida de miocardiopatía que, si no se trata, es mortal en un plazo de 5 a 10 años. [10]
Vutrisiran fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en junio de 2022, [3] [6] y en la Unión Europea en septiembre de 2022. [4]
Vutrisiran está indicado para el tratamiento de la polineuropatía de la amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina en adultos. [3]
Vutrisiran generalmente se tolera bien, pero los efectos secundarios pueden incluir reacciones en el lugar de la inyección, fatiga, artralgia, disnea, diarrea y dolores musculoesqueléticos. [10] [11] El tratamiento con vutrisiran conduce a una disminución de los niveles de vitamina A y se recomienda la suplementación con la cantidad diaria recomendada de vitamina A. Los pacientes deben ser remitidos a un oftalmólogo si se desarrollan síntomas oculares que sugieran una deficiencia de vitamina A (p. ej., ceguera nocturna). [8]
Los perfiles de concentración plasmática de vutrisirán mostraron una rápida absorción y eliminación de la circulación sistémica. Hubo un aumento proporcional a la dosis en las concentraciones plasmáticas máximas Cmax y un aumento ligeramente mayor que el proporcional a la dosis en el AUC∞ inf y el AUC last después de una dosis subcutánea única en todo el rango de dosis estudiado en el ensayo de fase I en voluntarios sanos. [8] [12] Sin embargo, la acumulación no fue evidente después de la administración repetida de vutrisirán 25 mg cada 3 meses en pacientes con amiloidosis hATTR. Las concentraciones plasmáticas de vutrisiran fueron detectables 10 minutos después de la administración SC y las concentraciones plasmáticas máximas se observaron en una mediana de 4 h después de la administración SC de una dosis única de 25 mg en voluntarios sanos. [8] La vida media plasmática fue (4,2 a 7,5 horas). [12] Se estima que el volumen aparente de distribución de vutrisirán es de 10,1 L. El vutrisirán se une en un 80% a las proteínas plasmáticas; sin embargo, la unión a las proteínas plasmáticas depende de la concentración y disminuye al aumentar las concentraciones. Vutrisiran se distribuye principalmente en el hígado después de la administración subcutánea. [8] El aclaramiento plasmático de ARNip está influenciado principalmente por la captación facilitada por ASGPR en el hígado, donde los ARNip son metabolizados gradualmente por endonucleasas y exonucleasas a fragmentos cortos de nucleótidos de diferentes tamaños. [8] [12] Después de una dosis única de 25 mg de vutrisiran SC en voluntarios sanos, la vida media de eliminación mediana fue de 5,2 h y la mediana del aclaramiento aparente fue de 21,4 L/h. La vía principal de excreción de vutrisiran es a través de los riñones, aunque la fracción del aclaramiento renal respecto del aclaramiento total fue de 15,5 a 27,5 % después de una dosis subcutánea única de 5 a 300 mg en voluntarios sanos, lo que indica que la excreción renal es una vía de eliminación menor. [8] En todos los niveles de dosis evaluados, la CLR renal media de vutrisirán osciló entre 4,45 y 5,74 L/hora (media, 5 L/hora) después de una dosis subcutánea única en voluntarios sanos y el porcentaje de la dosis de vutrisirán se excretó sin cambios en la orina durante 24 Las horas variaron entre 15 y 25% y aumentaron ligeramente al aumentar la dosis, y la mayoría se excretó dentro de las primeras 12 horas después de la administración. [8] [12] La edad, el sexo, el peso corporal, la raza y la insuficiencia renal leve o moderada o la insuficiencia hepática leve no tienen efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de vutrisirán. In vitro, vutrisiran no fue sustrato ni inhibidor de las enzimas del citocromo P450 y no se espera que cause interacción entre fármacos al inducir las enzimas CYP. No se espera que vutrisiran module las actividades del transportador de fármacos. [8]
Vutrisiran es un conjugado de ARNip-GalNAc de doble cadena que silencia el gen que causa la degradación del ARNm de TTR mutante y de tipo salvaje a través de la interferencia del ARN al unirse y silenciar el ARN mensajero (ARNm) que codifica la proteína que causa enfermedades (transtiretina), lo que resulta en una reducción de Proteína TTR sérica y depósitos de proteína TTR en los tejidos. [8] [13] Vutrisiran utiliza una plataforma de administración de conjugado GalNAc que es una química de estabilización mejorada. Esto permite la administración subcutánea de dosis más pequeñas con intervalos de dosificación más largos. [14]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) aceptó la solicitud de designación de medicamento huérfano de vutrisirán . [15]
Preclínico: En estudios preclínicos con primates no humanos, dosis SC únicas de vutrisirán de 0,3 y 1 mg/kg lograron reducciones máximas medias de TTR de 55 % y 96 %, respectivamente, con reducciones de TTR séricas que persistieron más allá de 4 meses para la dosis de 1 mg/kg. En el mismo estudio, las dosis mensuales de 1 y 3 mg/kg mantuvieron una reducción de los niveles de TTR del 96%, en relación con el valor inicial. Estas propiedades farmacodinámicas potentes y duraderas de vutrisirán, junto con un perfil de seguridad aceptable, impulsaron una evaluación adicional en un estudio clínico de fase I. [12]
Ensayos clínicos:
En enero de 2018 se completó un ensayo clínico de fase I (NCT02797847), en el que se evaluó vutrisirán para determinar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinamia en 80 voluntarios sanos. [12] [16] Fue un estudio aleatorizado, simple ciego y controlado con placebo. [7] Los participantes fueron asignados al azar 6:2 para recibir una dosis subcutánea única de vutrisiran (5 – 300 mg) o placebo (solución salina normal). [16] Se encontró que vutrisiran fue bien tolerado, estableció un buen perfil de seguridad y provocó una reducción rápida, sólida y duradera de la TTR. [12] [17] Vutrisiran logró una reducción del TTR dependiente de la dosis; una dosis única de 25 mg por vía subcutánea produjo una reducción máxima del TTR del 80 %, que se mantuvo durante 90 días. [14] Sobre la base de estos resultados, la empresa lanzó dos ensayos de fase III: HELIOS-A y HELIOS-B. [dieciséis]
HELIOS-A (NCT03759379) fue un estudio de fase III, global y abierto que comparó la eficacia y seguridad de vutrisiran con patisiran. 164 pacientes con amiloidosis ATTRv fueron aleatorizados 3:1 para recibir vutrisirán subcutáneo 25 mg cada 3 meses o patisirán 0,3 mg/kg en infusión intravenosa cada 3 semanas durante un período de tratamiento de 18 meses seguido de un período de extensión más largo. [16] [17] El estudio utilizó el grupo de placebo del estudio APOLLO (NCT01960348) como comparador externo para los criterios de valoración primarios y la mayoría de los demás criterios de valoración de eficacia. [9] Los criterios de valoración principales del estudio son el cambio desde el inicio en la puntuación de deterioro de neuropatía mNIS+7 modificada y la puntuación QOL-DN de neuropatía diabética de calidad de vida de Norfolk. Los criterios de valoración secundarios incluyen medidas de movilidad, IMC, discapacidad y TTR sérica. [16] Vutrisiran cumplió los criterios de valoración principales a los 9 meses, que se mantuvieron durante los 18 meses. [18] También cumplió con todos los criterios de valoración secundarios de eficacia. [17] Además, los pacientes en HELIOS-A mostraron una mejora en todos los puntos finales cardíacos exploratorios. [18] El tratamiento con vutrisirán produjo una reducción rápida (≤3 semanas) y sostenida de los niveles séricos de TTR durante 18 meses, similar a lo que se observó en el grupo de patisirán. Después de 18 meses de tratamiento con vutrisiran, las reducciones medias (DE) de la TTR sérica máxima y mínima en estado estacionario con respecto al valor inicial fueron del 87,6% y del 81,0%, respectivamente. La fluctuación entre los valores medianos máximos y mínimos en estado estacionario fue menor con vutrisirán en comparación con patisirán, lo que se reflejó en la variabilidad reducida en la reducción de TTR (error estándar más pequeño) observada en la mayoría de los momentos con vutrisirán. La reducción de la TTR sérica con vutrisirán también fue similar en todos los subgrupos de pacientes. Como se esperaba de estudios anteriores, los niveles séricos de vitamina A se redujeron en paralelo con las reducciones en los niveles séricos de TTR en ambos grupos de tratamiento. [17] El alcance de la reducción en TTR no se vio afectado por el genotipo TTR (45,1 % de los participantes eran V30M y 54,9 % tenía 1 de otras 24 mutaciones), ni por la edad, el sexo, el peso corporal o la raza del paciente. [8] Una dosis subcutánea de 25 mg de vutrisirán cada 3 meses causó una eficacia similar o mayor que la de patisirán administrado en infusión intravenosa tres veces por semana. [16] Vutrisiran mejoró significativamente múltiples resultados relevantes para la enfermedad versus placebo, con un perfil de seguridad aceptable. [17] Estos hallazgos de HELIOS-A dieron como resultado la aprobación de vutrisiran por parte de la FDA y la EMA para el tratamiento de ATTRv-PN. [14] El período de extensión actual de HELIOS-A evaluará la seguridad y eficacia a largo plazo con el tratamiento continuo con vutrisirán Q3M, o un régimen de dosificación alternativo cada 6 meses. [17] La fecha estimada de finalización es mayo de 2024. [19]
Un estudio cuyos resultados se esperan es el ensayo de fase III HELIOS-B (NCT04153149), aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en el que se inscriben pacientes con cardiopatía amiloide relacionada con TTR, tanto de tipo salvaje como mutado, para evaluar los posibles efectos del fármaco en términos de afectación cardíaca. [14] [16] [20] La fecha estimada de finalización es junio de 2025. Los pacientes se asignan al azar en una proporción 1:1 para recibir 25 mg de vutrisiran o placebo administrados como inyección subcutánea una vez cada 3 meses durante un máximo de 36 meses. El criterio de valoración principal evaluará la eficacia de vutrisiran en el resultado compuesto de reducir la mortalidad por todas las causas y la hospitalización cardiovascular recurrente. [19] Los criterios de valoración secundarios incluyen medidas de capacidad de ejercicio funcional, autopercepción del estado de salud y estructura y función cardíacas. [dieciséis]
Vutrisiran es bien tolerado y tiene un perfil de seguridad aceptable. A diferencia del patisirán, los pacientes no requieren premedicación, aunque todos los pacientes requieren suplementos de vitamina A. La mayoría de los eventos adversos en el ensayo de fase I de vutrisiran fueron leves e incluyeron nasofaringitis, dolor de cabeza, diarrea y náuseas, y reacciones en el lugar de la inyección. [14] El ensayo HELIOS-A también informó seguridad y tolerabilidad alentadoras, siendo la mayoría de los eventos adversos leves o moderados 10 y no se produjeron interrupciones ni muertes relacionadas con el medicamento. [18] Sólo dos eventos adversos graves se atribuyeron al vutrisirán: dislipidemia e infección del tracto urinario. [14] Los EA que ocurrieron en (≥ 10%) de los pacientes que recibieron vutrisirán incluyeron caídas, dolor en las extremidades, diarrea, edema periférico, infección del tracto urinario, artralgia y mareos; todos los cuales, excepto el dolor en las extremidades y la artralgia, ocurrieron a un ritmo similar o menor que en el grupo de placebo externo. No hubo EA cardíacos relacionados con vutrisirán en la población de seguridad. Cinco pacientes (4,1%) que recibieron vutrisiran informaron reacciones en el lugar de la inyección (ISR) leves y transitorias. No hubo señales de seguridad con respecto a las pruebas de función hepática, hematología o función renal relacionadas con vutrisirán. Cuatro receptores de vutrisirán (3,3%) desarrollaron anticuerpos antifármaco (ADA) que fueron bajos y transitorios sin evidencia de un efecto sobre la eficacia clínica, la seguridad, la farmacocinética o los parámetros farmacodinámicos. [17] No se observaron cambios clínicamente significativos en las medidas de laboratorio, signos vitales, exámenes físicos o electrocardiograma. [12]
En julio de 2022, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) adoptó una opinión positiva, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Amvuttra, destinado al tratamiento de la enfermedad hereditaria mediada por transtiretina ( hATTR) amiloidosis. [21] Amvuttra fue designado medicamento huérfano el 25 de mayo de 2018. [21] El solicitante de este medicamento es Alnylam Netherlands BV [21] Vutrisiran fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en septiembre de 2022. [4] [ 22] Vutrisiran también está bajo revisión regulatoria para el tratamiento de la polineuropatía de la amiloidosis hATTR en adultos en Japón y Brasil, y está siendo investigado en amiloidosis con miocardiopatía en el ensayo de fase III en curso, HELIOS-B. [8]
Vutrisiran es la denominación común internacional (DCI). [23]
El vutrisirán sódico está disponible en solución en una jeringa precargada de dosis única de 25 mg/0,5 ml bajo la marca Amvuttra. [11]
