Lassa mammarenavirus ( LASV ) es un arenavirus que causa la fiebre hemorrágica de Lassa , [1] un tipo de fiebre hemorrágica viral (VHF), en humanos y otros primates . Lassa mammarenavirus es un virus emergente y un agente selecto que requiere una contención equivalente al Nivel de Bioseguridad 4 . Es endémica en los países de África occidental, especialmente en Sierra Leona , la República de Guinea , Nigeria y Liberia , donde la incidencia anual de infección oscila entre 300.000 y 500.000 casos, lo que provoca 5.000 muertes al año. [2]
A partir de 2012, los descubrimientos dentro de la región del río Mano en África occidental han ampliado la zona endémica entre las dos regiones endémicas conocidas de Lassa, lo que indica que LASV está más ampliamente distribuido en toda la ecozona de sabana boscosa tropical en África occidental. [3] No existen vacunas aprobadas contra la fiebre de Lassa para su uso en humanos. [4]
En 1969, la enfermera misionera Laura Wine enfermó de una misteriosa enfermedad que contrajo de una paciente obstétrica en Lassa, una aldea en el estado de Borno , Nigeria. [5] [6] [1] Luego fue transportada a Jos , donde murió. Posteriormente, otras dos personas se infectaron, una de las cuales era la enfermera Lily Pinneo, de cincuenta y dos años, que había cuidado a Laura Wine. [7] Se enviaron muestras de Pinneo a la Universidad de Yale en New Haven, donde Jordi Casals-Ariet , Sonja Buckley y otros aislaron por primera vez un nuevo virus, que más tarde se conocería como Lassa mammarenavirus . [8] [9] [10] Casals contrajo fiebre y casi pierde la vida; un técnico murió a causa de ello. [8] En 1972, se descubrió que la rata multimamaria, Mastomys natalensis , era el principal reservorio del virus en África occidental, capaz de eliminar el virus en la orina y las heces sin presentar síntomas visibles. [11] [12]
Los virus de Lassa [14] [15] son virus de ARN ambisentido , monocatenarios, bisegmentados y envueltos . Su genoma [16] está contenido en dos segmentos de ARN que codifican dos proteínas cada uno, una en cada sentido, para un total de cuatro proteínas virales. [17] El segmento grande codifica una pequeña proteína con dedos de zinc (Z) que regula la transcripción y replicación, [18] [19] y la ARN polimerasa (L). El pequeño segmento codifica la nucleoproteína (NP) y la glicoproteína precursora de superficie (GP, también conocida como pico viral ), que se escinde proteolíticamente en las glicoproteínas GP1 y GP2 de la envoltura que se unen al receptor de alfa-distroglicano y median la entrada a la célula huésped. [20]
La fiebre de Lassa causa fiebre hemorrágica que frecuentemente se manifiesta por inmunosupresión. Lassa mammarenavirus se replica muy rápidamente y demuestra control temporal en la replicación. [21] El primer paso de replicación es la transcripción de copias de ARNm del genoma de sentido negativo o negativo. Esto asegura un suministro adecuado de proteínas virales para los pasos posteriores de replicación, a medida que las proteínas NP y L se traducen a partir del ARNm. El genoma de sentido positivo o positivo luego produce copias de ARN complementario viral (vcRNA) de sí mismo. Las copias de ARN son una plantilla para producir progenie de sentido negativo, pero también se sintetiza ARNm a partir de ellas. El ARNm sintetizado a partir de vcRNA se traduce para producir las proteínas GP y Z. Este control temporal permite que las proteínas de pico se produzcan en último lugar y, por lo tanto, retrasen el reconocimiento por parte del sistema inmunológico del huésped. [ cita necesaria ]
Los estudios de nucleótidos del genoma han demostrado que Lassa tiene cuatro linajes: tres encontrados en Nigeria y el cuarto en Guinea, Liberia y Sierra Leona. Es probable que las cepas nigerianas hayan sido ancestrales de las demás, pero se requiere trabajo adicional para confirmarlo. [22]
Lassa mammarenavirus ingresa a la célula huésped mediante el receptor de la superficie celular, el alfa-distroglicano (alfa-DG), [20] un receptor versátil para proteínas de la matriz extracelular . Comparte este receptor con el virus prototípico de la coriomeningitis linfocítica arenavirus del Viejo Mundo . El reconocimiento de receptores depende de una modificación específica del azúcar del alfa-distroglicano por parte de un grupo de glicosiltransferasas conocidas como proteínas GRANDES. Variantes específicas de los genes que codifican estas proteínas parecen estar bajo selección positiva en África occidental , donde Lassa es endémica. [23] El alfa-distroglicano también se utiliza como receptor por virus de los arenavirus del clado C del Nuevo Mundo (virus Oliveros y Latino). Por el contrario, los arenavirus del Nuevo Mundo de los clados A y B, que incluyen los importantes virus Machupo , Guanarito , Junín y Sabia , además del virus no patógeno Amapari, utilizan el receptor de transferrina 1 . Se requiere un pequeño aminoácido alifático en la posición 260 del aminoácido de la glicoproteína GP1 para la unión de alta afinidad a alfa-DG. Además, la posición 259 del aminoácido GP1 también parece ser importante, ya que todos los arenavirus que muestran unión alfa-DG de alta afinidad poseen un aminoácido aromático voluminoso (tirosina o fenilalanina) en esta posición. [ cita necesaria ]
A diferencia de la mayoría de los virus envueltos que utilizan fosas recubiertas de clatrina para la entrada celular y se unen a sus receptores de una manera dependiente del pH, el virus de Lassa y la coriomeningitis linfocítica utilizan una vía endocitotica independiente de clatrina, caveolina , dinamina y actina . Una vez dentro de la célula, los virus se transportan rápidamente a los endosomas mediante tráfico vesicular, aunque en gran medida independiente de las pequeñas GTPasas Rab5 y Rab7. Al entrar en contacto con el endosoma, se produce una fusión de membrana dependiente del pH mediada por la glicoproteína de la envoltura, que al pH más bajo del endosoma se une a la proteína lisosómica LAMP1, lo que da como resultado la fusión de la membrana y el escape del endosoma. [ cita necesaria ]
El ciclo de vida del Lassa mammarenavirus es similar al de los arenavirus del Viejo Mundo. Lassa mammarenavirus ingresa a la célula mediante endocitosis mediada por receptores . Aún no se sabe qué vía endocítica se utiliza, pero al menos la entrada celular es sensible al agotamiento del colesterol. Se informó que la internalización del virus está limitada por el agotamiento del colesterol. El receptor utilizado para la entrada celular es el alfa- distroglicano , un receptor de superficie celular altamente conservado y expresado de forma ubicua para proteínas de la matriz extracelular. El distroglicano, que luego se escinde en alfa-distroglicano y beta-distroglicano, se expresa originalmente en la mayoría de las células hasta los tejidos maduros y proporciona un vínculo molecular entre la ECM y el citoesqueleto basado en actina. [24] Después de que el virus ingresa a la célula mediante endocitosis mediada por alfa-distroglicano, el entorno de pH bajo desencadena la fusión de membrana dependiente del pH y libera el complejo RNP (ribonucleoproteína viral) en el citoplasma. El ARN viral se descomprime y se inician la replicación y la transcripción en el citoplasma. [24] A medida que comienza la replicación, los genomas de ARN S y L sintetizan los ARN S y L antigenómicos y, a partir de los ARN antigenómicos, se sintetizan los ARN S y L genómicos. Se necesitan ARN tanto genómicos como antigenómicos para la transcripción y traducción . El ARN S codifica las proteínas GP y NP (proteína de la nucleocápside viral), mientras que el ARN L codifica las proteínas Z y L. Lo más probable es que la proteína L represente la ARN polimerasa viral dependiente de ARN. [25] Cuando la célula es infectada por el virus, la L polimerasa se asocia con la RNP viral e inicia la transcripción del ARN genómico. "Las regiones promotoras virales de 19 nt terminales 5' y 3' de ambos segmentos de ARN son necesarias para el reconocimiento y la unión de la polimerasa viral" . La transcripción primaria primero transcribe los ARNm de los ARN genómicos S y L, que codifican las proteínas NP y L, respectivamente. La transcripción termina en la estructura tallo-bucle (SL) dentro de la región intergenómica. Los arenavirus utilizan una estrategia de arrebato de caperuza para obtener las estructuras de caperuza de los ARNm celulares, y está mediada por la actividad endonucleasa de la L polimerasa y la actividad de unión de caperuza de NP. El ARN antigenómico transcribe los genes virales GPC y Z, codificados en orientación genómica, de los segmentos S y L respectivamente. El ARN antigenómico también sirve como molde para la replicación. [4] Después de la traducción de GPC, se modifica postraduccionalmente en el retículo endoplásmico.. GPC se escinde en GP1 y GP2 en la última etapa de la vía secretora. Se ha informado que la proteasa celular SKI-1/S1P es responsable de esta escisión. Las glicoproteínas escindidas se incorporan a la envoltura del virión cuando el virus brota y se libera de la membrana celular. [25]
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La fiebre de Lassa es causada por el virus Lassa mammarenavirus . Los síntomas incluyen una enfermedad similar a la gripe caracterizada por fiebre, debilidad general, tos, dolor de garganta, dolor de cabeza y manifestaciones gastrointestinales. Las manifestaciones hemorrágicas incluyen permeabilidad vascular. [4]
Al entrar, el Lassa mammarenavirus infecta casi todos los tejidos del cuerpo humano. Comienza con la mucosa , el intestino, los pulmones y el sistema urinario, y luego progresa hasta el sistema vascular. [5]
Los principales objetivos del virus son las células presentadoras de antígenos , principalmente células dendríticas y células endoteliales. [26] [27] [28] En 2012 se informó cómo la nucleoproteína (NP) del mammarenavirus de Lassa sabotea la respuesta del sistema inmunológico innato del huésped . Generalmente, cuando un patógeno ingresa a un huésped, el sistema de defensa innato reconoce los patrones moleculares asociados al patógeno (PAMP) y activa una respuesta inmune. Uno de los mecanismos detecta el ARN bicatenario (dsRNA), que sólo es sintetizado por virus de sentido negativo . En el citoplasma, los receptores de ARNbc, como RIG-I (gen I inducible por ácido retinoico) y MDA-5 (gen 5 asociado a la diferenciación de melanoma), detectan ARNbc e inician vías de señalización que translocan IRF-3 ( factor regulador de interferón 3) y otros factores de transcripción al núcleo. Los factores de transcripción translocados activan la expresión de los interferones 𝛂 y 𝛃, y estos inician la inmunidad adaptativa . La NP codificada en Lassa mammarenavirus es esencial en la replicación y transcripción viral , pero también suprime la respuesta IFN innata del huésped al inhibir la translocación de IRF-3. Se informa que NP de Lassa mammarenavirus tiene actividad exonucleasa solo para dsRNA. [29] la actividad exonucleasa NP dsRNA contrarresta las respuestas de IFN al digerir los PAMP, lo que permite que el virus evada las respuestas inmunes del huésped. [30]
