Vaborbactam ( INN ) [1] es un inhibidor de la β-lactamasa no β-lactámico descubierto por Rempex Pharmaceuticals, una subsidiaria de The Medicines Company. Si bien no es eficaz como antibiótico por sí solo, restaura la potencia de los antibióticos existentes al inhibir las enzimas β-lactamasas que de otro modo los degradarían. Cuando se combina con un antibiótico apropiado, puede usarse para el tratamiento de infecciones bacterianas gramnegativas . [2]
En los Estados Unidos, la combinación de medicamentos meropenem/vaborbactam (Vabomere) está aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos para infecciones complicadas del tracto urinario y pielonefritis . [3]
Vaborbactam es un inhibidor de la β-lactamasa del ácido borónico con una alta afinidad por las serina β-lactamasas, incluida la carbapenemasa de Klebsiella pneumoniae (KPC). [4] Vaborbactam inhibe una variedad de β-lactamasas, exhibiendo una Ki de 69 nM contra la carbapenemasa KPC-2 y constantes de inhibición aún más bajas contra CTX-M-15 y SHV-12. Los ácidos borónicos son inusuales en su capacidad para formar enlaces covalentes de manera reversible con alcoholes como el sitio activo serina en una serina carbapenemasa. Esta propiedad les permite funcionar como análogos del estado de transición de la hidrólisis de lactama catalizada por serina carbapenemasa y, por tanto, inhibir estas enzimas. [2]
Las carbapenemasas se pueden dividir en dos categorías diferentes según el mecanismo que utilizan para hidrolizar el anillo de lactama en sus sustratos : las metalo-β-lactamasas contienen iones de zinc unidos en sus sitios activos y, por lo tanto, son inhibidas por agentes quelantes como el EDTA , mientras que las serina carbapenemasas Presentan un sitio activo de serina que participa en la hidrólisis del sustrato. [5] La hidrólisis catalizada por serina carbapenemasa emplea un mecanismo de tres pasos que presenta pasos de acilación y desacilación análogos al mecanismo de hidrólisis de péptidos catalizada por proteasa, y avanza a través de un estado de transición tetraédrico . [5] [6]
Dado su mecanismo de acción, la posibilidad de efectos no deseados provocados por la inhibición de las serina hidrolasas endógenas es una posible preocupación obvia en el desarrollo de inhibidores de la β-lactamasa del ácido borónico y, de hecho, los ácidos borónicos como el bortezomib han sido investigados o desarrollados previamente. como inhibidores de diversas proteasas humanas. [2] Vaborbactam, sin embargo, es un inhibidor de β-lactamasa altamente específico, con una IC 50 >> 1 mM contra todas las serina hidrolasas humanas contra las cuales se ha probado. [2] De acuerdo con su alta especificidad in vitro , vaborbactam exhibió un buen perfil de seguridad en ensayos clínicos de fase I en humanos, con eventos adversos similares observados tanto en el grupo de placebo como en el de tratamiento. [7] Hecker et al. argumentan que esta especificidad es el resultado de la mayor afinidad de las proteasas humanas por las moléculas lineales; por tanto, se espera que un heterociclo de boro no tenga ningún efecto sobre ellos.