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Familia TCF/LEF

Modelos genéticos compuestos de genes TCF/LEF. Extraído de Torres-Aguila et. al. (2022). [1]

La familia TCF/LEF ( familia de factores potenciadores linfoides/factores de células T ) es un grupo de genes que codifican factores de transcripción que se unen al ADN a través de un dominio de grupo de alta movilidad similar a SOX . Están involucrados en la vía de señalización de Wnt , particularmente durante el desarrollo embrionario [2] y de células madre, [3] pero también se ha descubierto que desempeñan un papel en el cáncer [4] y la diabetes. [5] Los factores TCF/LEF reclutan el coactivador beta-catenina para potenciar los elementos de los genes a los que se dirigen. También pueden reclutar miembros de la familia Groucho de correpresores . [6]

Historia

El descubrimiento de los genes TCF/LEF como componentes de la vía nuclear Wnt en los años 90 [7] [8] fue un avance fundamental para el campo de investigación de la señalización de Wnt, llenando un vacío de conocimiento importante y permitiendo la posterior comprensión de la regulación transcripcional de los genes diana de Wnt, particularmente en el desarrollo embrionario y el cáncer.

Antes de este descubrimiento, solo se sabía que los mecanismos de señalización de Wnt en sentido ascendente regulaban la abundancia citoplasmática de la proteína beta-catenina, que, como consecuencia, se translocaba al núcleo celular. Sin embargo, dado que la estructura proteica de la beta-catenina no revelaba ningún dominio de unión al ADN, aún no estaba claro cómo la beta-catenina nuclear podía regular los genes diana de Wnt.Tras el descubrimiento, se estableció un modelo mediante el cual la beta-catenina regulada por la señalización de Wnt en el núcleo se une a las proteínas de unión al ADN TCF/LEF, que reconocen la secuencia de consenso del ADN alrededor del núcleo "CTTTG", llamado Elemento de Respuesta Wnt (WRE). [9]

Esta regla de que la interacción beta-catenina-TCF en el ADN regula la expresión del gen diana de Wnt, sin embargo, ha sido rota por ejemplos de funciones independientes de Wnt y beta-catenina para las proteínas TCF/LEF (por ejemplo, en el desarrollo del SNC del pez cebra [10] ) y la asociación funcional de la beta-catenina regulada por Wnt con otros factores de transcripción de unión al ADN como SOX, [11] FOXO , [12] TBX . [13] Por otra parte, esta interacción beta-catenina-TCF en el ADN ahora se revela como solo el núcleo de complejos proteicos mucho más grandes que regulan la transcripción, llamados potenciadores de Wnt. [14] Por el contrario, se han descubierto mecanismos adicionales que regulan la función de la proteína TCF/LEF, como la fosforilación [15] y la sumoilación . [16]

Estructura

La estructura y función de las proteínas TCF/LEF explican esta función bimodal. Los genes TCF/LEF codifican proteínas con una estructura elaborada que, sin embargo, puede resumirse considerando cuatro dominios principales:

  1. Dominio N-terminal : media la interacción con beta-catenina , que está altamente conservada y media la función del activador transcripcional .
  2. Región de control : incluye secuencias que regulan y median la función del represor transcripcional y codifican un dominio de unión del represor transcripcional para la familia Groucho.
  3. Dominio de unión al ADN : incluye un dominio de unión al ADN HMG ( grupo de alta movilidad ) muy conservado y la NLS ( secuencia de localización nuclear ).
  4. Cola C-terminal : puede contener un dominio de unión al ADN adicional y un dominio de unión al represor transcripcional adicional. [17]

La diversidad en la estructura y función de las proteínas TCF/LEF se debe a la presencia de genes diferentes. Los seres humanos y los vertebrados con mandíbulas generalmente tienen cuatro genes que codifican las proteínas TCF/LEF:

Una mayor diversidad proviene de la expresión del mismo gen de transcripciones alternativas que codifican diferentes isoformas de proteínas, particularmente de los genes TCF7 y TCF7L2 :

Función

Las proteínas TCF/LEF funcionan como factores de transcripción bimodales:

Por lo tanto, como consecuencia, los genes diana de Wnt se reprimen activamente en ausencia de actividad de señalización de Wnt y luego se activan cuando la señalización de Wnt impulsa activamente la beta-catenina hacia el núcleo. [23]

Los genes TCF/LEF respaldan diversas funciones en el desarrollo embrionario, la biología de las células madre y en las enfermedades. [24] [25] Dada la conservación de la estructura, las funciones de diferentes genes y proteínas TCF/LEF a menudo son redundantes en muchos órganos y tejidos donde la señalización de Wnt es importante, pero el análisis genético sugirió desde el principio que esta redundancia es solo parcial, lo que sugiere funciones específicas del gen TCF/LEF y de la isoforma TCF, muchas de las cuales recién ahora están comenzando a descubrirse.

Las funciones prominentes de los genes TCF/LEF en el desarrollo embrionario incluyen la inducción del eje dorsal de los vertebrados, la formación de patrones anteroposteriores del sistema nervioso central en desarrollo, el desarrollo de la cresta neural y muchas funciones en el desarrollo de órganos. Las funciones prominentes de los genes TCF/LEF en el desarrollo de células madre han sido particularmente bien analizadas durante el ciclo del folículo piloso . [26] [27] Los genes TCF/LEF tienen papeles en muchos cánceres, siendo su papel en el cáncer colorrectal posiblemente el mejor comprendido. [28] Sin embargo, otras enfermedades humanas también se han relacionado con los genes TCF/LEF , particularmente la diabetes tipo 2. [29] [30]

Referencias

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