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Inhibidor de tirosina quinasa

Estructura cristalina del inhibidor de tirosina-quinasa Bcr-Abl de segunda generación, nilotinib (rojo) en complejo con un dominio de quinasa Abl (azul). Nilotinib se usa para tratar la leucemia mielógena crónica (LMC), una neoplasia maligna hematológica .

Un inhibidor de la tirosina quinasa ( TKI ) es un fármaco que inhibe las tirosina quinasas . Las tirosina quinasas son enzimas responsables de la activación de muchas proteínas mediante cascadas de transducción de señales . Las proteínas se activan añadiendo un grupo fosfato a la proteína ( fosforilación ), un paso que los TKI inhiben. Los TKI se utilizan normalmente como fármacos anticancerígenos. Por ejemplo, han mejorado sustancialmente los resultados en la leucemia mielógena crónica . También se han utilizado para tratar otras enfermedades, como la fibrosis pulmonar idiopática .

También se les llama tirfostinas , el nombre corto de " inhibidor de la fosforilación de tirosina ", acuñado originalmente en una publicación de 1988, [1] que fue la primera descripción de compuestos que inhiben la actividad catalítica del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

El estudio de 1988 fue la primera demostración de una búsqueda y descubrimiento sistemático de inhibidores de pequeño peso molecular de la fosforilación de tirosina, que no inhiben las proteínas quinasas que fosforilan los residuos de serina o treonina y pueden discriminar entre los dominios quinasa del EGFR y el del receptor de insulina . Se demostró además que, a pesar de la conservación de los dominios tirosina-quinasa, se pueden diseñar y sintetizar tirfostinas que discriminen incluso entre proteínas tirosina quinasas estrechamente relacionadas, como EGFR y su pariente cercano HER2 . [2] [3]

Desarrollo de drogas

Los creadores de estos compuestos han generado numerosos TKI dirigidos a diversas tirosina quinasas y han demostrado ser agentes antitumorales y antileucémicos eficaces . [4] [5] Basado en este trabajo, se desarrolló imatinib contra la leucemia mielógena crónica (LMC) [6] y más tarde gefitinib y erlotinib dirigidos al receptor de EGF. Dasatinib es un inhibidor de la tirosina quinasa Src que es eficaz como senolítico y como tratamiento para la leucemia mieloide crónica. [7]

Sunitinib , un inhibidor de los receptores de FGF , PDGF y VEGF , también se basa en estudios iniciales sobre TKI dirigidos a los receptores de VEGF . [8]

Adavosertib es un inhibidor de la quinasa Wee1 que se encuentra en numerosos ensayos clínicos para el tratamiento de tumores sólidos refractarios. [9] Sin embargo, han surgido toxicidades como mielosupresión , diarrea y taquiarritmia supraventricular al intentar determinar la toxicidad y eficacia del fármaco. [10]

Lapatinib , aprobado por la FDA para el tratamiento junto con quimioterapia o terapia hormonal, también se encuentra actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de cánceres de mama que sobreexpresan HER2, ya que se sugiere que la terapia intermitente en dosis altas podría tener mejor eficacia con una toxicidad manejable que la dosis continua estándar. . Un ensayo clínico de fase I encontró respuestas espectaculares a esta línea de tratamiento, siendo la toxicidad más común la diarrea. [11]

Mecanismos

Los TKI operan mediante cuatro mecanismos diferentes: pueden competir con el trifosfato de adenosina (ATP), la entidad fosforilante, el sustrato o ambos, o pueden actuar de forma alostérica , es decir, unirse a un sitio fuera del sitio activo, afectando su actividad mediante un cambio conformacional. . [12] Recientemente se ha demostrado que los TKI privan a las tirosina quinasas del acceso al sistema chaperona molecular Cdc37- Hsp90 del que dependen para su estabilidad celular, lo que lleva a su ubiquitilación y degradación. [13] La terapia de transducción de señales también se puede utilizar para enfermedades proliferativas no cancerosas y para afecciones inflamatorias. [14] Un ejemplo es nintedanib para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática . [15]

Ver también

Referencias

  1. ^ Yaish P, Gazit A, Gilon C, Levitzki A (1988). "Bloqueo de la proliferación celular dependiente de EGF mediante inhibidores de la quinasa del receptor de EGF". Ciencia . 242 (4880): 933–935. Código Bib :1988Sci...242..933Y. doi : 10.1126/ciencia.3263702. PMID  3263702. S2CID  9593087.
  2. ^ Gazit A, Osherov N, Posner I, Yaish P, Poradosu E, Gilon C, Levitzki A (1991). "Tirfostinas. 2. Bencilidenmalononitrilo tirfostinas heterocíclicas y alfa sustituidas como potentes inhibidores del receptor de EGF y tirosina quinasas ErbB2 / neu". J Med Chem . 34 (6): 1896–907. doi :10.1021/jm00110a022. PMID  1676428.
  3. ^ Osherov N, Gazit A, Gilon C, Levitzki A (1993). "Inhibición selectiva del factor de crecimiento epidérmico y de los receptores HER2/neu por tirfostinas". J Biol Chem . 268 (15): 11134–42. doi : 10.1016/S0021-9258(18)82102-0 . PMID  8098709.
  4. ^ Anafi M, Gazit A, Zehavi A, Ben-Neriah Y, Levitzki A (1993). "La inhibición inducida por tirfostina de la actividad tirosina quinasa p210bcr-abl induce a K562 a diferenciarse". Sangre . 82 (12): 3524–9. doi : 10.1182/sangre.V82.12.3524.3524 . PMID  7505115.
  5. ^ Meydan N, Grunberger T, Dadi H, Shahar M, Arpaia E, Lapidot Z, Leeder JS, Freedman M, Cohen A, Gazit A, Levitzki A, Roifman CM (1996). "Inhibición de la leucemia linfoblástica aguda por un inhibidor de Jak-2". Naturaleza . 379 (6566): 645–8. Código Bib :1996Natur.379..645M. doi :10.1038/379645a0. PMID  8628398. S2CID  2528506.
  6. ^ Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, Ohno S, Segal GM, Fanning S, Zimmermann J, Lydon NB (1996). "Efectos de un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa Abl sobre el crecimiento de células positivas para Bcr-Abl". Nat Med . 2 (5): 561–6. doi :10.1038/nm0596-561. PMID  8616716. S2CID  36102747.
  7. ^ Rivera-Torres J, José ES (2019). "Inhibidores de tirosina quinasa Src: nuevas perspectivas sobre su potencial inmunológico, antiviral y senoterapéutico". Fronteras en Farmacología . 10 : 1011. doi : 10.3389/ffhar.2019.01011 . PMC 6759511 . PMID  31619990. 
  8. ^ Strawn LM, McMahon G, App H, Schreck R, Kuchler WR, Longhi MP, Hui TH, Tang C, Levitzki A, Gazit A, Chen I, Keri G, Orfi L, Risau W, Flamme I, Ullrich A, Hirth KP, Shawver LK (1996). "Flk-1 como objetivo para la inhibición del crecimiento tumoral". Res. Cáncer . 56 (15): 3540–5. PMID  8758924.
  9. ^ "Diccionario de medicamentos del NCI adavosertib". Diccionario Nacional del Cáncer . 2 de febrero de 2011 . Consultado el 20 de abril de 2018 .
  10. ^ Hacer K, et al. (octubre de 2015). "Estudio de fase I de AZD1775 (MK-1775) como agente único, un inhibidor de la quinasa Wee1, en pacientes con tumores sólidos refractarios". Revista de Oncología Clínica . 33 (30): 3409–15. doi :10.1200/JCO.2014.60.4009. PMC 4606059 . PMID  25964244. 
  11. ^ Chien AJ, et al. (mayo de 2014). "Estudio de fase I de aumento de dosis de la terapia con lapatinib oral intermitente durante 5 días en pacientes con cáncer de mama que sobreexpresa el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano". Revista de Oncología Clínica . 32 (14): 1472–79. doi :10.1200/JCO.2013.52.1161. PMC 4017711 . PMID  24711549. 
  12. ^ Posner I, Engel M, Gazit A, Levitzki A (1994). "Cinética de inhibición por tirfostinas de la actividad tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico y análisis mediante un nuevo programa informático". Mol. Farmacéutico . 45 (4): 673–83. PMID  8183246.
  13. ^ Polier; et al. (2013). "Los inhibidores competitivos de ATP bloquean el reclutamiento de proteína quinasa en el sistema Hsp90-Cdc37". Biología Química de la Naturaleza . 9 (5): 307–312. doi :10.1038/nchembio.1212. PMC 5695660 . PMID  23502424. 
  14. ^ Levitzki A, Mishani E (2006). "Tirfostinas y otros inhibidores de la tirosina quinasa". Annu Rev Bioquímica . 75 : 93-109. doi : 10.1146/annurev.biochem.75.103004.142657. PMID  16756486.
  15. ^ "Vargatef EPAR" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 20 de enero de 2020.