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SRD5A1

La 3-oxo-5α-esteroide 4-deshidrogenasa 1 es una enzima que en los humanos está codificada por el gen SRD5A1 . [5] Es una de las tres formas de esteroide 5α-reductasa .

La 5α-reductasa esteroidea (EC 1.3.99.5) cataliza, entre otras reacciones, la conversión de testosterona en el andrógeno más potente , la 5α-dihidrotestosterona (DHT). Los genes SRD5A1 , SRD5A2 y SRD5A3 en humanos codifican isoenzimas de la 5α-reductasa . [6]

Función

La enzima 3-oxo-5α-esteroide 4-deshidrogenasa 1 está involucrada en la biosíntesis de ácidos biliares, el metabolismo de andrógenos y estrógenos. Por ejemplo, la enzima cataliza la conversión de testosterona en el andrógeno más potente, 5α-dihidrotestosterona . También puede catalizar la conversión de progesterona, corticosterona u otros esteroides, a sus correspondientes 5α-3-oxo-esteroides. Esta reacción química se llama 5α-reducción, es decir, la reducción del doble enlace Δ5-4 en esteroides al catalizar la transferencia directa de hidruro desde NADPH a la posición de carbono 5 del sustrato esteroide. [7] [8] [9]

Regulación

Los miembros de la familia ETV4 se unen a los sitios de unión del ADN de ETS y regulan su propia expresión y la transcripción de un subconjunto de genes que dependen de factores del fluido luminal testicular, incluidos Ggt_pr4, SRD5A1 y Gpx5. [10]

La deficiencia de vitamina E en la dieta de ratas durante seis meses resultó en un aumento del doble del nivel de ARNm del gen SRD5A1 y una disminución del doble del nivel de ARNm del gen GCLM, pero no está mediada directamente por cambios en la metilación del ADN del promotor. [11]

La insulina aumenta la expresión del ARNm de la 5α-reductasa tipo 1 a través de la señalización Akt, lo que sugiere que los niveles elevados de andrógenos reducidos en 5α observados en condiciones hiperinsulinémicas podrían explicarse sobre la base de un efecto estimulante de la insulina sobre la 5α-reductasa en las células de la granulosa que conduce a un deterioro del crecimiento del folículo y de la ovulación. [12]

Importancia clínica

La hiperinsulinemia aumenta de forma aguda los efectos de la ACTH en las vías de los andrógenos y los glucocorticoides, lo que produce cambios en las proporciones molares de los metabolitos esteroides que sugieren una estimulación de la actividad de la 5α-reductasa por parte de la insulina . [13]

El síndrome de ovario poliquístico se asocia con una mayor excreción de metabolitos de cortisol y andrógenos y una mayor actividad de la 5α-reductasa que no se puede explicar únicamente por la obesidad. El aumento de la producción de corticosteroides suprarrenales representa una vía patogénica importante en el síndrome de ovario poliquístico. [14]

La progresión al cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC) se acompaña de una mayor expresión de SRD5A1 en lugar de SRD5A2 , que es la isoenzima dominante expresada en la próstata. La vía dominante de síntesis de DHT en el CRPC humano evita la testosterona y, en su lugar, requiere la reducción 5α de androstenediona por SRD5A1 a 5α-androstanediona , que luego se convierte en DHT, lo que alimenta el crecimiento del cáncer. [15]

Expresión

Expresión del gen SRD5A1 en tejidos humanos, ordenada por fragmentos por kilobase de modelo de exón por millón de lecturas mapeadas (FPKM). [16] Los datos de FPKM se toman de un estudio de 2014. [17]

En los seres humanos, la isoenzima proteica codificada por el gen SRD5A1 se expresa en el esófago , el hígado , la piel y otros 24 tejidos. [18] [17]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000145545 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000021594 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Jenkins EP, Hsieh CL, Milatovich A, Normington K, Berman DM, Francke U, Russell DW (diciembre de 1991). "Caracterización y mapeo cromosómico de un gen y pseudogén de la esteroide 5 alfa-reductasa humana y mapeo del homólogo de ratón". Genomics . 11 (4): 1102–1112. doi :10.1016/0888-7543(91)90038-G. PMID  1686016.
  6. ^ "Gen Entrez: esteroide-5-alfa-reductasa SRD5A1, polipéptido alfa 1 (3-oxo-5 alfa-esteroide delta 4-deshidrogenasa alfa 1)".
  7. ^ Nixon M, Upreti R, Andrew R (febrero de 2012). "Glucocorticoides 5α-reducidos: una historia de selección natural". The Journal of Endocrinology . 212 (2): 111–127. doi : 10.1530/JOE-11-0318 . PMID  21903862.
  8. ^ Azzouni F, Godoy A, Li Y, Mohler J (2012). "La familia de isoenzimas de la 5 alfa-reductasa: una revisión de la biología básica y su papel en las enfermedades humanas". Avances en Urología . 2012 : 530121. doi : 10.1155/2012/530121 . PMC 3253436. PMID  22235201 . 
  9. ^ Han Y, Zhuang Q, Sun B, Lv W, Wang S, Xiao Q, et al. (enero de 2021). "La estructura cristalina de la esteroide reductasa SRD5A revela un mecanismo conservado de reducción de esteroides". Nature Communications . 12 (1): 449. Bibcode :2021NatCo..12..449H. doi :10.1038/s41467-020-20675-2. PMC 7815742 . PMID  33469028. 
  10. ^ Yang L, Fox SA, Kirby JL, Troan BV, Hinton BT (abril de 2006). "Regulación putativa de la expresión de miembros de la familia del factor de transcripción Ets variante 4 y sus objetivos posteriores en el epidídimo de la rata". Biology of Reproduction . 74 (4): 714–720. doi : 10.1095/biolreprod.105.044354 . PMID  16394217.
  11. ^ Fischer A, Gaedicke S, Frank J, Döring F, Rimbach G (octubre de 2010). "La deficiencia de vitamina E en la dieta no afecta los patrones de metilación del ADN globales y específicos en el hígado de ratas". The British Journal of Nutrition . 104 (7): 935–940. doi : 10.1017/S0007114510001649 . PMID  20447326.
  12. ^ Kayampilly PP, Wanamaker BL, Stewart JA, Wagner CL, Menon KM (octubre de 2010). "Efecto estimulante de la insulina sobre la expresión de la 5alfa-reductasa tipo 1 (SRD5A1) a través de una vía dependiente de Akt en las células de la granulosa ovárica". Endocrinología . 151 (10): 5030–5037. doi :10.1210/en.2010-0444. PMC 2946143 . PMID  20810561. 
  13. ^ Tosi F, Negri C, Brun E, Castello R, Faccini G, Bonora E, et al. (febrero de 2011). "La insulina mejora el metabolismo de los andrógenos y glucocorticoides estimulado por ACTH en mujeres hiperandrogénicas". Revista Europea de Endocrinología . 164 (2): 197–203. doi : 10.1530/EJE-10-0782 . PMID  21059865.
  14. ^ Vassiliadi DA, Barber TM, Hughes BA, McCarthy MI, Wass JA, Franks S, et al. (septiembre de 2009). "Aumento de la actividad de la 5 alfa-reductasa y del impulso adrenocortical en mujeres con síndrome de ovario poliquístico". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 94 (9): 3558–3566. doi : 10.1210/jc.2009-0837 . PMID  19567518.
  15. ^ Chang KH, Li R, Papari-Zareei M, Watumull L, Zhao YD, Auchus RJ, Sharifi N (agosto de 2011). "La síntesis de dihidrotestosterona evita la testosterona para impulsar el cáncer de próstata resistente a la castración". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (33): 13728–13733. Bibcode :2011PNAS..10813728C. doi : 10.1073/pnas.1107898108 . PMC 3158152 . PMID  21795608. 
  16. ^ "¿Qué es el FPKM? Una revisión de las unidades de expresión de RNA-Seq". El fárrago . 2 de mayo de 2014. Archivado desde el original el 30 de diciembre de 2019. Consultado el 2 de noviembre de 2020 .
  17. ^ ab Fagerberg L, Hallström BM, Oksvold P, Kampf C, Djureinovic D, Odeberg J, et al. (febrero de 2014). "Análisis de la expresión específica de tejido humano mediante la integración de transcriptómica y proteómica basada en anticuerpos en todo el genoma". Molecular & Cellular Proteomics . 13 (2): 397–406. doi : 10.1074/mcp.M113.035600 . PMC 3916642 . PMID  24309898. 
  18. ^ «SRD5A1 esteroide 5 alfa-reductasa 1 - Homo sapiens (humano) - expresión». Archivado desde el original el 28 de enero de 2024. Consultado el 8 de marzo de 2024 .

Lectura adicional