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Transferencia horizontal de mitocondrias

La transferencia horizontal de mitocondrias es el movimiento de mitocondrias completas y ADN mitocondrial entre células. Las mitocondrias de las células donantes se transportan e incorporan a la red mitocondrial endógena de las células receptoras, lo que contribuye a cambios en el perfil bioenergético y en otras propiedades funcionales de las células receptoras. [1] La transferencia horizontal de mitocondrias y genoma mitocondrial de célula a célula puede ocurrir entre células de mamíferos in vitro e in vivo . [2] La transferencia mitocondrial apoya el reemplazo exógeno de mitocondrias dañadas, rescatando así los defectos mitocondriales. [3] [4] Las células madre, las células inmortalizadas o las células primarias se utilizan generalmente como donantes mitocondriales en la mayoría de los estudios. [2] Estas células pueden transferir mitocondrias a las células circundantes en su nicho, lo que afecta la diferenciación celular, la proliferación, la homeostasis tisular, el desarrollo y el envejecimiento. [1]

Mecanismo

La transferencia horizontal de mitocondrias está mediada por protuberancias de membrana ricas en actina llamadas nanotubos de efecto túnel (TNT). [5] El establecimiento de un nanotubo comienza con la formación de una protuberancia de membrana similar a un filopodio que se retrae después de alcanzar la célula receptora, dejando una estructura ultrafina que se separa del sustrato. [1] Los inhibidores químicos o el estrés mecánico perjudican la formación de TNT y reducen el intercambio mitocondrial. [1] [6] Por otro lado, ciertos tipos de agentes de estrés como la doxorrubicina [7] o el bromuro de etidio [8] aumentan la formación de TNT. Otros mecanismos propuestos de transferencia incluyen microvesículas de membrana, fusión celular, dendritas y extrusión mitocondrial. [1] [9]

In vitrotransferir

La primera evidencia de transferencia mitocondrial funcional in vitro se ha documentado entre células madre mesenquimales humanas (hMSC) y células de carcinoma pulmonar humano. Las mitocondrias sanas de hMSC se trasladaron a células de carcinoma pulmonar receptoras con mitocondrias no funcionales y repararon su función. [10] Se ha documentado la transferencia intercelular de mitocondrias en cultivo desde MSC y células endoteliales a líneas celulares de cáncer de mama, líneas celulares de cáncer de ovario o a líneas celulares de osteosarcoma. [11] La transferencia mitocondrial también puede ocurrir entre células cancerosas como el mesotelioma [12] y las células de carcinoma laríngeo. [13] Se ha demostrado que las células no tumorales como las células epiteliales renales humanas, las células epiteliales pigmentarias de la retina humana o los macrófagos derivados de monocitos humanos también transfieren sus mitocondrias. [14] Todos estos datos sugieren que este fenómeno, independientemente de los mecanismos exactos involucrados, puede ser un proceso fisiológico fundamental que vale la pena explorar en un entorno de organismo completo.

En vivotransferir

Una de las primeras evidencias de transferencia horizontal de genes mitocondriales in vivo se encontró en un tumor venéreo canino transmisible (CTVT), un cáncer altamente adaptado que se transmite durante el apareamiento de perros salvajes. Los análisis filogenéticos de secuencias mitocondriales revelaron que las células CTVT adquieren periódicamente mitocondrias de su huésped y aseguran la superación de la alta tasa de mutación que promovería la acumulación de mutaciones deletéreas en sus propias mitocondrias y la supervivencia a largo plazo. [15] La transferencia de mitocondrias intactas puede contribuir a la reparación tisular in vivo . Las células madre derivadas de la médula ósea (BMSC) inyectadas en ratones con lesión pulmonar aguda transfieren sus mitocondrias a las células de los alvéolos pulmonares y las protegen contra la lesión. [16] La sobreexpresión de Miro1, una proteína que conecta las mitocondrias a las proteínas motoras del citoesqueleto, conduce a una mayor transferencia de mitocondrias desde las MSC a las células epiteliales estresadas a través de TNT en ratones. [17] La ​​transferencia horizontal in vivo de mitocondrias puede ocurrir en células cancerosas que, tras sufrir daño mitocondrial, adquieren ADNmt de las células sanas donantes circundantes. Este proceso restaura la transcripción y la traducción de los genes codificados por el ADNmt, así como la respiración. [18]

Las neuronas lesionadas no pueden ser reemplazadas rápidamente después de la isquemia sin la transferencia de mitocondrias de otras células. [19] Se ha demostrado que la transferencia de mitocondrias funcionales de los astrocitos a las neuronas dañadas isquémicamente promueve la recuperación en el cerebro. [9] [19] Las células madre también son una fuente de mitocondrias para las células cerebrales isquémicas. [19]

Cáncer

La transferencia mitocondrial se produce entre las células tumorales y otras células del microambiente del cáncer. Los fibroblastos altamente glucolíticos asociados al cáncer donan sus mitocondrias desechables a las células de cáncer de próstata adyacentes, mejorando así la capacidad respiratoria de las células cancerosas. [9] La transferencia mitocondrial en las células cancerosas contribuye a la resistencia a la quimioterapia . [9]

Referencias

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  2. ^ ab Berridge, MV ; McConnell, MJ; Grasso, C.; Bajzikova, M.; Kovarova, J.; Neuzil, J. (2016). "Transferencia horizontal de mitocondrias entre células de mamíferos: más allá de los enfoques de cocultivo". Current Opinion in Genetics & Development . 38 : 75–82. doi :10.1016/j.gde.2016.04.003. PMID  27219870.
  3. ^ Patananan, AN; Wu, TH; Chiou, PY; Teitell, MA (2016). "Modificación del genoma mitocondrial". Metabolismo celular . 23 (5): 785–796. doi :10.1016/j.cmet.2016.04.004. PMC 4864607 . PMID  27166943. 
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