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Toxina Shiga

Diagrama de cintas de la toxina Shiga (Stx) de S. dysenteriae . De PDB : 1R4Q .

Las toxinas Shiga son una familia de toxinas relacionadas con dos grupos principales, Stx1 y Stx2, expresados ​​por genes considerados parte del genoma de los profagos lambdoides . [1] Las toxinas reciben su nombre de Kiyoshi Shiga , quien describió por primera vez el origen bacteriano de la disentería causada por Shigella dysenteriae . [2] La toxina similar a Shiga ( SLT ) es un término histórico para toxinas similares o idénticas producidas por Escherichia coli . [3] Las fuentes más comunes de toxina Shiga son la bacteria S. dysenteriae y algunos serotipos de Escherichia coli (shigatoxigénicos o STEC), que incluyen los serotipos O157:H7 y O104:H4 . [4] [5]

Nomenclatura

Los microbiólogos utilizan muchos términos para describir la toxina Shiga y diferenciar más de una forma única. Muchos de estos términos se utilizan indistintamente .

  1. Las toxinas Shiga de tipo 1 y tipo 2 (Stx-1 y 2) son toxinas Shiga producidas por algunas cepas de E. coli . La Stx-1 es idéntica a la Stx de Shigella spp. o difiere en un solo aminoácido. [6] La Stx-2 comparte un 55% de homología de aminoácidos con la Stx-1. [7]
  2. Citotoxinas, una denominación arcaica para Stx, se utiliza en un sentido amplio .
  3. Verocitotoxinas/verotoxinas –un término poco utilizado para Stx– se debe a la hipersensibilidad de las células Vero a Stx. [8] [9] [10]
  4. El término toxinas similares a Shiga es otro término anticuado que surgió antes de que se comprendiera que las toxinas Shiga y similares a Shiga eran idénticas. [11]

Historia

La toxina recibe su nombre de Kiyoshi Shiga , quien descubrió S. dysenteriae en 1897. [2] En 1977, investigadores de Ottawa, Ontario, descubrieron la toxina Shiga normalmente producida por Shigella dysenteriae en una línea de E. coli . [12] La versión de E. coli de la toxina se denominó "verotoxina" debido a su capacidad para matar células Vero ( células renales de mono verde africano ) en cultivo. Poco después, la verotoxina se denominó toxina similar a Shiga debido a sus similitudes con la toxina Shiga.

Algunos investigadores han sugerido que el gen que codifica la toxina similar a Shiga proviene de un bacteriófago lambdoide convertidor de toxinas , como H-19B o 933W, insertado en el cromosoma de la bacteria mediante transducción . [13] Los estudios filogenéticos de la diversidad de E. coli sugieren que puede haber sido relativamente fácil para la toxina Shiga transducirse en ciertas cepas de E. coli , porque Shigella es en sí misma un subgénero de Escherichia ; de hecho, algunas cepas tradicionalmente consideradas E. coli (incluidas las que producen esta toxina) pertenecen de hecho a este linaje. Al ser parientes más cercanos de Shigella dysenteriae que de la típica E. coli , no es en absoluto inusual que estas cepas produzcan toxinas similares a la de S. dysenteriae . A medida que avanza la microbiología, la variación histórica en la nomenclatura (que surgió debido al avance gradual de la ciencia en múltiples lugares) está dando paso cada vez más al reconocimiento de todas estas moléculas como "versiones de la misma toxina" en lugar de "toxinas diferentes". [14] : 2–3 

Transmisión

La toxina requiere receptores altamente específicos en la superficie de las células para adherirse y entrar en la célula ; especies como el ganado , los cerdos y los ciervos que no tienen estos receptores pueden albergar bacterias toxigénicas sin ningún efecto nocivo, desprendiéndolas en sus heces , desde donde pueden transmitirse a los humanos. [15]

Importancia clínica

Los síntomas de la ingestión de toxina Shiga incluyen dolor abdominal y diarrea acuosa. Los casos graves que ponen en peligro la vida se caracterizan por colitis hemorrágica (HC). [16]

La toxina está asociada con el síndrome hemolítico-urémico . Por el contrario, las especies de Shigella también pueden producir enterotoxinas de Shigella, que son la causa de la disentería .

La toxina es eficaz contra los vasos sanguíneos pequeños, como los que se encuentran en el tracto digestivo , los riñones y los pulmones , pero no contra los vasos grandes, como las arterias o las venas principales . Un objetivo específico de la toxina parece ser el endotelio vascular del glomérulo . Esta es la estructura de filtrado que es clave para el funcionamiento del riñón. La destrucción de estas estructuras conduce a la insuficiencia renal y al desarrollo del síndrome hemolítico urémico, a menudo mortal y con frecuencia debilitante. La intoxicación alimentaria con toxina Shiga a menudo también tiene efectos sobre los pulmones y el sistema nervioso .

Estructura y mecanismo

SLT2 de Escherichia coli O157:H7 . La subunidad A se muestra arriba (viridiana), con la subunidad B pentámera debajo (multicolor). Del PDB : 1R4P .

Mecanismo

Las subunidades B de la toxina se unen a un componente de la membrana celular conocido como glicolípido globotriaosilceramida (Gb3). La unión de la subunidad B a Gb3 provoca la inducción de invaginaciones estrechas en la membrana tubular, lo que impulsa la formación de túbulos de membrana hacia el interior para la absorción del complejo toxina-receptor [17] en la célula. Estos túbulos son esenciales para la absorción en la célula huésped. [18] La toxina Shiga (una toxina que no forma poros) se transfiere al citosol a través de la red de Golgi y el retículo endoplasmático (RE). Desde el Golgi, la toxina se transporta al RE. Luego se procesa a través de la escisión por una proteasa similar a la furina para separar la subunidad A1. Se informa que algunos complejos toxina-receptor evitan estos pasos y se transportan al núcleo en lugar del citosol, con efectos desconocidos. [17]

Las toxinas Shiga actúan para inhibir la síntesis de proteínas dentro de las células objetivo mediante un mecanismo similar al de la infame toxina vegetal ricina . [19] [20] Después de entrar en una célula a través de un macropinosoma , [21] la carga útil (subunidad A) escinde una nucleobase de adenina específica del ARN 28S de la subunidad 60S del ribosoma , deteniendo así la síntesis de proteínas. [22] Como actúan principalmente sobre el revestimiento de los vasos sanguíneos , el endotelio vascular, finalmente se produce una degradación del revestimiento y una hemorragia. [ aclaración necesaria ] La primera respuesta es comúnmente una diarrea sanguinolenta. Esto se debe a que la toxina Shiga generalmente se ingiere con alimentos o agua contaminados . [ cita requerida ]

La toxina bacteriana Shiga puede utilizarse en la terapia dirigida del cáncer gástrico, ya que esta entidad tumoral expresa el receptor de la toxina Shiga. Para ello, se conjuga un fármaco quimioterapéutico inespecífico con la subunidad B para que sea específico. De esta manera, durante la terapia se destruyen únicamente las células tumorales, pero no las células sanas. [23]

Estructura

La toxina tiene dos subunidades, denominadas A ( peso molecular 32 000 Da) y B (peso molecular 7700 Da), y es una de las toxinas AB 5. La subunidad B es un pentámero que se une a glicolípidos específicos en la célula huésped, específicamente globotriaosilceramida (Gb3). [24] [25] Después de esto, la subunidad A se internaliza y se divide en dos partes. El componente A1 luego se une al ribosoma, interrumpiendo la síntesis de proteínas. Se ha descubierto que Stx-2 es aproximadamente 400 veces más tóxica (cuantificada por LD 50 en ratones) que Stx-1.

Por razones desconocidas, la Gb3 está presente en mayores cantidades en los tejidos epiteliales renales, a lo que se puede atribuir la toxicidad renal de la toxina Shiga. La Gb3 también se encuentra en las neuronas y el endotelio del sistema nervioso central, lo que puede provocar neurotoxicidad . [26] También se sabe que la Stx-2 aumenta la expresión de su receptor GB3 y causa disfunciones neuronales. [27]

Véase también

Referencias

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