La timoglobulina (fabricada por Sanofi ) es una preparación de inmunoglobulina antitimocítica humana hecha de anticuerpos policlonales purificados derivados de conejos. Si bien estos anticuerpos tienen diversas especificidades, su principal mecanismo de inmunosupresión es a través de la disminución de las células T. La timoglobulina está actualmente aprobada para uso clínico en Europa y Estados Unidos para el rechazo de aloinjertos renales, la prevención de la enfermedad de injerto contra huésped y afecciones que involucran insuficiencia de médula ósea, incluida la anemia aplásica , y tiene otros usos fuera de indicación.
La globulina antitimocítica (ATG) se desarrolló originalmente como una de las diversas preparaciones probadas de globulina antilinfocítica (ALG) generada específicamente contra los linfocitos humanos dentro del timo, o timocitos . El propósito de esta investigación fue en gran medida producir un agente inmunosupresor efectivo y seguro para su uso en humanos. Desde el descubrimiento de un vínculo entre el suero antilinfocítico (ALS) y el agotamiento de linfocitos por Metchnikoff en 1899, varios estudios han demostrado la capacidad inmunosupresora de ALG y ATG. Los experimentos con ALS que confirmaron su eficacia en el agotamiento de linfocitos llevaron a probar diferentes tipos de preparaciones, incluida ALG, que eran ALS producidas contra linfocitos humanos, y ATG. [1]
Varios estudios realizados en la década de 1960, incluidos los estudios de Starzl et al. y Mathe et al., dieron como resultado datos prometedores para el uso clínico de ALG para preservar la función renal a corto y largo plazo en pacientes inmediatamente después del trasplante de riñón humano. También se encontró que el uso de ALG equina era eficaz para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped aguda en pacientes después del trasplante de médula ósea alogénico. [1] Luego se experimentó con preparaciones de ALG y ATG de diferentes fuentes, lo que llevó a probar ATG derivada del suero de conejo. La timoglobulina fue la primera ATG comercial derivada de conejo que se introdujo en Europa y los EE. UU. en la década de 1980. [1] Debido a su eficacia demostrada como agente inmunosupresor, sigue siendo una ATG de uso común para la terapia de inducción y el tratamiento de otras afecciones asociadas, como la enfermedad de injerto contra huésped y la anemia aplásica.
Como rATG, la timoglobulina consiste en anticuerpos policlonales que, a diferencia de los anticuerpos monoclonales, se dirigen a una gran variedad de proteínas de la superficie de las células inmunes, incluyendo linfocitos B y T, células asesinas naturales y antígenos de superficie de células plasmáticas. [2] Sin embargo, su eficacia como agente inmunosupresor se debe principalmente a la rápida apoptosis inducida de las células T CD3+ presentes en el torrente sanguíneo. [3] [1] Incluso a niveles bajos de concentración (hasta 1 ug/mL), la capacidad de depleción de células T de rATG sigue siendo sólida, pero concentraciones más altas de ATG pueden inducir la lisis de los linfocitos T a través de la vía clásica del complemento junto con el agotamiento de células B y NK también. [2] La timoglobulina también ha demostrado la capacidad de inducir la expresión de varios marcadores celulares reguladores in vitro , incluyendo CD25, GITR y CTLA-4 (también conocido como CD152, funciona como punto de control inmunológico, regula negativamente la respuesta inmunológica). [2] Investigaciones recientes han sugerido que la timoglobulina también puede contribuir a la anergia de las células T, en la que las células T permanecen inactivas, aunque se deben realizar más investigaciones para confirmar esta interacción.
La timoglobulina se utiliza comúnmente para prevenir y tratar el rechazo agudo y aumentar la supervivencia del injerto en el trasplante de órganos sólidos (TOS) , especialmente el trasplante de riñón, hígado, páncreas y corazón. [1] Como múltiples estudios han demostrado tanto su eficacia como su seguridad en un entorno clínico, también se utiliza en diferentes regímenes de minimización para reducir la aplicación de agentes inmunosupresores de mayor riesgo, como corticosteroides e inhibidores de la calcineurina (CNI) en el trasplante de órganos sólidos. Debido a que se ha descubierto que tanto los corticosteroides como los CNI pueden causar efectos adversos a largo plazo en el cuerpo, se han realizado numerosos estudios para examinar la eficacia de la timoglobulina en el TOS, ya sea con un uso mínimo o sin el uso de cualquiera de los agentes. [2] [1] Los hallazgos han indicado que el uso de timoglobulina sola minimiza el riesgo de efectos adversos y, por lo tanto, mejora los resultados a largo plazo para los pacientes trasplantados. [1]
La timoglobulina también es un agente eficaz para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped en pacientes que reciben un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). La EICH es una afección en la que las células inmunitarias dentro del injerto atacan a las células del huésped y causan daño tisular. Se considera un obstáculo importante para el éxito del TPH. [1] La actividad de depleción de células T de la timoglobulina ha demostrado ser útil para prevenir la EICH.
Múltiples estudios han indicado que la timoglobulina es preferida en comparación con otros agentes de inducción para pacientes que tienen un mayor riesgo de desarrollar complicaciones post-trasplante, como pacientes de edad avanzada, pacientes sometidos a un trasplante repetido y pacientes en los que se recomienda minimizar el uso de esteroides o ICN postoperatorios. [2]