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Dosis umbral

La dosis umbral es la dosis mínima de fármaco que desencadena un efecto biológico mínimo detectable en un animal. [1] En dosis extremadamente bajas, las respuestas biológicas están ausentes para algunos de los medicamentos. El aumento de la dosis por encima del umbral induce un aumento en el porcentaje de respuestas biológicas. [2] Se han establecido varios puntos de referencia para describir los efectos de una dosis particular de fármaco en una especie particular, como NOEL (nivel de efecto no observado), NOAEL (nivel de efecto adverso no observado) y LOAEL. (nivel-más-bajo-de-efecto-adverso-observado). [3] Se establecen revisando los estudios disponibles y los estudios en animales . [1] La aplicación de dosis umbral en la evaluación de riesgos protege a los participantes en ensayos clínicos en humanos y evalúa los riesgos de exposición crónica a determinadas sustancias. [4] Sin embargo, la naturaleza de los estudios en animales también limita la aplicabilidad de los resultados experimentales en la población humana y su importancia en la evaluación del riesgo potencial de ciertas sustancias. [5] En toxicología, existen otros factores de seguridad que incluyen LD50 , LC50 y EC50 .

Niveles de dosis

La dosis umbral es una dosis de fármaco apenas adecuada para producir un efecto biológico en un animal. En la evaluación de dosis-respuesta, el término "dosis umbral" se refina en varias terminologías, como NOEL, NOAEL y LOAEL . Definen los límites de las dosis que dan lugar a respuestas biológicas o efectos tóxicos. [3] Las respuestas comunes son alteraciones en las estructuras, el crecimiento, el desarrollo y la esperanza de vida promedio del grupo de organismos tratados. [6] Los cambios se encuentran comparando las observaciones entre los grupos tratados y de control . Ambos grupos son de la misma especie y tienen el mismo ambiente de exposición en el ensayo. La única diferencia es que el grupo tratado recibe la sustancia experimental mientras que el grupo de control no. [7]  

Para los medicamentos administrados por vía oral y dérmica , las unidades de dosis umbral son mg/kg de peso corporal/día (dosis del fármaco en mg por peso corporal en kg por día) o ppm (partes por millón), mientras que el umbral La dosis de fármaco por vía inhalatoria tiene la unidad de mg/L 6h/día (cantidad de fármaco en mg en 1L de aire, durante 6 horas al día). [8]

NAVIDAD

NOEL es un nivel de efecto no observado. Es la dosis máxima de una sustancia que no tiene ningún efecto observable en el grupo tratado en ensayos clínicos en humanos o ensayos experimentales con animales. [3] En alguna literatura, NOEL es el único nivel de dosis al que se hace referencia con la terminología "dosis umbral". [9]

NOAEL

NOAEL es un nivel sin efectos adversos observados. Es la dosis máxima de una sustancia que no tiene ningún efecto adverso observable en el grupo tratado en ensayos clínicos en humanos o ensayos experimentales con animales. [3]

LOAEL

LOAEL es el nivel más bajo de efectos adversos observados. Es la dosis mínima de una sustancia que produce un efecto adverso observable en el grupo tratado en ensayos clínicos en humanos o ensayos experimentales con animales. [3] Hay un aumento biológica o estadísticamente significativo en la prevalencia de efectos adversos en el grupo tratado por encima de este nivel. [10]

Establecimiento de niveles de dosis.

Factores que afectan la dosis umbral.

La relación dosis-respuesta depende de varios factores. Incluyen las propiedades fisicoquímicas del fármaco, vía de administración o exposición, duración de la exposición, tamaño de la población y las características del organismo estudiado como su especie, sexo, edades, etc. [3] El tipo de respuestas biológicas también es un factor significativo para las variaciones de la relación dosis-respuesta. Cada respuesta corresponde a una relación única. [16] Como no es práctico establecer las relaciones dosis-respuesta para todas las respuestas posibles, los estudios generalmente reducen el alcance a unas pocas respuestas. Se revisarán todos los estudios disponibles que examinan la correlación entre el fármaco objetivo y sus respuestas biológicas. El criterio de selección de las respuestas críticas para la evaluación es que la dosis requerida para producir esa respuesta particular sea la más baja. [1] El precursor de un efecto biológico también puede ser la respuesta a la evaluación. [1] Por ejemplo, los factores de riesgo de una enfermedad pueden eventualmente precipitar la enfermedad. En el estudio de la relación entre un fármaco y el desarrollo de una enfermedad cardiovascular concreta , los factores de riesgo de la enfermedad pueden considerarse también como respuestas a medir.

Proceso para evaluar la dosis umbral.

Se adopta un proceso de dos pasos para evaluar los niveles de dosis específicos, NOAEL y LOAEL . El primer paso es realizar revisiones de estudios disponibles o estudios en animales para obtener datos sobre el efecto de diferentes dosis del fármaco objetivo. [1] Permiten establecer relaciones dosis-respuesta en el rango de dosis reportadas en los datos recopilados. A menudo, los datos recopilados son inadecuados para producir un rango lo suficientemente amplio como para observar la dosis en la que no se inducen respuestas biológicas en humanos. [17] La ​​dosis que es suficientemente baja para prevenir la aparición de la respuesta en humanos no se puede evaluar y, por lo tanto, allana el camino para el segundo paso, la extrapolación de la relación dosis-respuesta . [17]  Se estiman los resultados que exceden el rango cubierto por los datos disponibles. Intenta hacer inferencias de la región en la que se encontraban los niveles de dosis críticos como NOAEL y LOAEL . [18] De este modo se pueden evaluar las dosis que empiezan a provocar efectos adversos en los seres humanos.

Para el primer paso, los dos enfoques comunes para evaluar las dosis umbral son el examen cualitativo de los estudios disponibles y los estudios en animales.

Examen cualitativo de los estudios disponibles.

Los efectos del fármaco objetivo en diferentes dosis se obtienen de los estudios disponibles. Se identificará la relación dosis-respuesta y a menudo se requiere una extrapolación para hacer inferencias sobre los niveles de dosis por debajo del rango de datos recopilados. [4] [18]

Estudios con animales

Los estudios en animales se realizan cuando los datos recopilados a partir del examen cualitativo de los estudios disponibles son escasos. Es para ampliar el rango de dosis. [19] Además, los estudios en animales permiten la manipulación del diseño del estudio, como la edad y el sexo de los animales tratados. Por lo tanto, los estudios en animales son menos susceptibles a las influencias de los factores de confusión que los estudios observacionales y, por lo tanto, contribuyen a una evaluación dosis-respuesta más rigurosa. [1] Dado que los animales evaluados presentan variaciones en características con respecto a los humanos, como el tamaño corporal, se debe realizar una extrapolación para estimar la relación dosis-respuesta en humanos. [20]

Un estudio común en animales son las pruebas de toxicidad de dosis repetidas. Las especies participantes se dividen en 4 grupos, que reciben placebo , dosis baja, dosis media y dosis alta de los fármacos, respectivamente. [21] Dentro del mismo grupo, se administra la misma dosis diariamente durante un período específico, como 28 días o 90 días. [22] Después del período especificado, la necropsia o la recolección de muestras de tejido permiten la identificación de los niveles de dosis que provocan ciertos efectos y, por lo tanto, el establecimiento de NOAEL y LOAEL . [21]

Significado

Las dosis umbral como NOAEL, LOAEL y NOEL son valores esenciales en la evaluación de riesgos. De ellos se pueden obtener las dosis iniciales máximas seguras de diferentes medicamentos antes de los ensayos clínicos en humanos. [23] Otra aplicación es evaluar la dosis segura para la exposición crónica. Se utilizan para estimar la exposición diaria que no induce efectos perjudiciales en los seres humanos durante su vida, lo que también se conoce como dosis de referencia (RfD). [1]

Las variaciones entre diferentes especies y la extrapolación de la relación dosis-respuesta generada a partir de estudios en animales a la de humanos introducen incertidumbres en el análisis de la dosis-respuesta. Los seres humanos también manifiestan variaciones internas de sensibilidad hacia una sustancia particular entre la población. [20] Como resultado, se aplican factores de incertidumbre (UF) diez veces mayores para convertir el NOAEL a la dosis de referencia. El UFinter y el UFintra representan la variación entre especies e intraespecies respectivamente. [20]

[24]

Limitaciones

Falta de aplicabilidad

Para sustancias cancerígenas, teóricamente no existen NOAEL y LOAEL ya que no existe una dosis segura para los carcinógenos . Se utiliza comúnmente un modelo lineal sin umbral para ilustrar la probabilidad de que se desarrolle cáncer debido a la radiación . No existe un valor umbral a partir del cual comiencen a surgir efectos estocásticos sobre la salud. [25] Sólo para resultados de salud no relacionados con el cáncer, se supone la presencia de un margen de seguridad por debajo del cual no se espera ningún efecto biológico negativo. [25]

Inconsecuencia

La mayoría de los modelos dosis-respuesta se obtienen a partir de experimentos con animales por cuestiones éticas. Por lo tanto, los resultados podrían no ser consistentes con los de la población humana. [5] También surgen diferencias individuales entre las personas en términos de edad, peso, sexo, estado de salud, etc. [20] Así, en la mayoría de las circunstancias, la dosis umbral sirve como referencia para evaluar el resultado probable de una determinada dosis de un sustancia para la población general, mientras que pueden existir grandes desviaciones en poblaciones especiales como pacientes inmunocomprometidos , mujeres embarazadas y niños pequeños. [26]

Incomprensión

La dosis umbral es sólo una medida de la toxicidad aguda, ya que el fármaco o sustancia tóxica investigada se administra de inmediato. Se desconocen las consecuencias de una administración a largo plazo. [27] Como la dosis umbral es la respuesta mínima medida, su precisión depende en gran medida de la maquinaria utilizada. Es posible que sea necesario un mayor refinamiento. [28] Además, la dosis umbral solo refleja la dosis requerida para una respuesta mínima detectable, pero no debe malinterpretarse que los efectos sobre la salud están absolutamente ausentes en las dosis por debajo de la dosis umbral. [25]

Otros factores de seguridad

LD50, LC50

La dosis letal mediana ( LD50 ) de una sustancia se define como la dosis que provoca la muerte en el 50% de la población analizada. Es un parámetro importante en el estudio de toxicología e indica la toxicidad aguda de una sustancia en particular. La LD50 generalmente se expresa en el peso de la sustancia química administrada en miligramos por unidad de peso corporal (mg/kg). [29] En la discusión sobre toxinas ambientales , como no hay administración directa de materiales tóxicos, se mencionará en su lugar un parámetro similar LC50 . CL50 es la concentración de sustancia en el aire que mata a la mitad de la población analizada durante el período experimental. [30]

EC50

La concentración efectiva mediana ( CE50 ) es la concentración de un fármaco necesaria para alcanzar el 50% del efecto biológico máximo que el fármaco puede ejercer. Es un reflejo de la potencia de un fármaco y se expresa en unidades molares como mol/L. [31] El valor de EC50 depende en gran medida de la afinidad del fármaco por su receptor , así como de la eficacia del fármaco, que transmite la ocupación del receptor y la capacidad del fármaco para desencadenar una respuesta biológica. [32] EC50 está incorporada en la ecuación de Hill , una función que demuestra la relación entre la concentración del agonista y la unión del ligando . EC50 se da matemáticamente como el punto de inflexión de la ecuación. [33]

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