Las células osteocondroprogenitoras son células progenitoras que surgen de las células madre mesenquimales (MSC) en la médula ósea . Tienen la capacidad de diferenciarse en osteoblastos o condrocitos dependiendo de las moléculas de señalización a las que están expuestas, dando lugar al hueso o al cartílago respectivamente. Las células osteocondroprogenitoras son importantes para la formación y el mantenimiento de los huesos.
Alexander Friedenstein y sus colegas fueron los primeros en identificar células osteoprogenitoras en múltiples tejidos de mamíferos, antes de que se establecieran criterios genéticos o morfológicos para la médula ósea o los tejidos conectivos. Las células osteoprogenitoras pueden identificarse por sus asociaciones con estructuras óseas o cartilaginosas existentes, o por su ubicación en el embrión, ya que ahora se conocen los sitios de osteogénesis y condrogénesis. [1]
Los osteocondroprogenitores se pueden encontrar entre las células madre mesenquimales y los osteoblastos y condrocitos diferenciados terminalmente. Mediante diferentes moléculas de señalización y combinaciones, los osteocondroprogenitores se diferenciarán en osteoblastos o condrocitos.
Los condrocitos solo están presentes en el cartílago, donde producirán la matriz cartilaginosa para mantener la estructura. Sox9 , L-Sox5 y Sox6 son necesarios para que el osteocondroprogenitor experimente la diferenciación condrocítica. El factor de transcripción Sox9 se puede encontrar en múltiples sitios del cuerpo (páncreas, sistema nervioso central, intestinos) y también se encuentra en todas las células progenitoras de los condrocitos, lo que sugiere que son importantes en la condrogénesis . [3] [4]
Los osteoblastos son células que se agrupan para formar unidades, llamadas osteonas, para producir hueso. Runx2 (que también puede conocerse como Cbfa1) y Osx (un factor de transcripción que contiene un dedo de zinc) son necesarios para que las células osteocondroprogenitoras se diferencien en el linaje celular de los osteoblastos. Estos factores también tienen un papel en la maduración hipertrófica de los condrocitos. [3] [5]
La β-catenina de la vía de señalización Wnt canónica desempeña un papel en la determinación del destino celular, ya que es fundamental para la osteoblastogénesis y la diferenciación de los condrocitos en osteoblastos. La inactivación completa de la vía da como resultado la muerte embrionaria temprana , por lo que la mayoría de las investigaciones de esta naturaleza utilizaron inactivaciones condicionales de la vía. [2]
Durante el desarrollo de la mandíbula, la mayor parte se forma a través de la osificación intramembranosa, donde la osificación endocondral ocurrirá en la región proximal. El TGF-β es importante para la proliferación y diferenciación celular durante la esqueletogénesis. Durante este proceso, el TGF-β puede estimular la diferenciación en condrocitos u osteoblastos a través de las vías de señalización FGF , Msx1 y Ctgf . La inactivación general del gen TGF-β resultó en la muerte. La inactivación condicional de TGF-βr2 de las células osteocondroprogenitoras en la cresta neural craneal resultó en una diferenciación osteoprogenitora más rápida y una condrogénesis desorganizada. [6]
El TGF-β determina y regula los linajes celulares durante la osificación endocondral a través de las vías de señalización Sox9 y Runx2. El TGF-β actuará como un estimulador de la condrogénesis y un inhibidor de la diferenciación osteoblástica, al bloquear el factor Runx2 a través de la activación de Smad3 . Sox9 estimula la diferenciación en condrocitos. Se descubrió que las células osteocondroprogenitoras bloqueadas por Sox9 expresaban genes marcadores de osteoblastos, reprogramando las células en el linaje osteoblástico. [6] [7]
La pérdida de la señalización de TGF-β provocará una reducción de la actividad de Sox9, pero no la evitará por completo, lo que sugiere que debe haber otros factores y vías de señalización que regulen la actividad de Sox9. Una vez que se pierde la actividad de Sox9, predomina la diferenciación hacia el linaje osteoblástico. [8]
Se cree que, mediante una combinación de estímulos bioquímicos y biofísicos, las células madre no comprometidas del embrión se diferenciarán en determinados linajes celulares. Sin embargo, el mecanismo exacto y las vías de señalización aún no están claros. Los estudios han demostrado que las células madre embrionarias son más mecanosensibles que sus contrapartes diferenciadas. Durante el desarrollo embrionario, las células mesenquimales formarán estructuras celulares conocidas como "condensaciones". Estas unidades celulares se convertirán luego en tejido esquelético y de otro tipo, como cartílago, tendón, ligamento y tejido muscular. [ cita requerida ]
Las condensaciones de células osteoprogenitoras pueden agregarse, disiparse o condensarse dependiendo de las señales presentes, aunque todavía se desconocen en gran medida. Dependiendo de los diferentes efectos, las condensaciones celulares pueden diferenciarse en condensaciones osteogénicas o condrocíticas. [ cita requerida ]
La posición de las condensaciones de células osteoprogenitoras determina el linaje celular antes de que lo hagan las moléculas de señalización. Esto se debe a sus posiciones relativas a cualquier superficie epitelial. Las condensaciones osteoblásticas y condrogénicas difieren en sus parámetros biofísicos dentro del embrión. Su distancia en relación con la superficie epitelial más cercana determinará el linaje celular. Por ejemplo, las condensaciones osteoblásticas están más cerca de las superficies epiteliales, por lo que estarán expuestas a más estímulos biofísicos y bioquímicos debido a la proximidad y al aumento de las interacciones célula-epitelial. [2] [9] [10]
El potencial de regeneración de las células progenitoras esqueléticas disminuye con la edad. [11] Esta reducción del potencial de regeneración se asocia con un mayor riesgo de fracturas óseas con la edad. Las células madre progenitoras esqueléticas son fundamentales para la reducción del potencial de regeneración , ya que son responsables del crecimiento, la regeneración y la reparación del tejido óseo. [11] Con el aumento de la edad, la funcionalidad de las células madre adultas disminuye a medida que se acumulan los daños y las mutaciones del ADN . [12]
La eliminación del gen Trsp en las células osteocondroprogenitoras da como resultado un crecimiento óseo anormal, osificación retardada, condronecrosis y enanismo. La eliminación general del gen Trsp es letal para el embrión. Los resultados de esta investigación se utilizaron como modelo para la enfermedad de Kashin-Beck . Kashin-Beck es el resultado de una combinación ambiental inducida por factores como: moho tóxico, granos contaminados por micotoxinas y, principalmente, por deficiencia de selenio , que es necesario para la función de la selenoproteína . La enfermedad tiene síntomas similares a los que resultan de la eliminación del gen Trsp. [13]
La pérdida del regulador, Pten , de la vía de la fosfatidilinositol3' quinasa produce un sobrecrecimiento esquelético y una disfunción de la placa de crecimiento , debido a la sobreproducción de la matriz y a la diferenciación hipertrófica acelerada. [14]