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Teriflunomida

La teriflunomida , comercializada bajo la marca Aubagio , es el metabolito activo de la leflunomida . [6] La teriflunomida se investigó en el ensayo clínico de fase III TEMSO como medicamento para la esclerosis múltiple (EM). El estudio se completó en julio de 2010. [7] Los resultados a los 2 años fueron positivos. [8] Sin embargo, el ensayo de comparación directa TENERE posterior informó que "aunque las interrupciones permanentes [de la terapia] fueron sustancialmente menos comunes entre los pacientes con EM que recibieron teriflunomida en comparación con interferón beta-1a , las recaídas fueron más comunes con teriflunomida". [9] El fármaco fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en septiembre de 2012 [10] [11] y para su uso en la Unión Europea en agosto de 2013. [5]

Efectos adversos

La información de prescripción de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos advierte sobre una posible hepatotoxicidad (lesión hepática, incluida insuficiencia hepática) y teratogenicidad (defectos congénitos). [12] Los niveles elevados de enzima ALT son el efecto secundario más común (≥10% y ≥2% sobre placebo). [12]

Mecanismos de acción

La teriflunomida es un fármaco inmunomodulador que inhibe la síntesis de novo de pirimidina al bloquear la enzima dihidroorotato deshidrogenasa . No se sabe con certeza si esto explica su efecto sobre las lesiones de EM. [13]

La teriflunomida inhibe las células que se dividen rápidamente, incluidas las células T activadas, que se cree que impulsan el proceso patológico de la EM. La teriflunomida puede reducir el riesgo de infecciones en comparación con los fármacos similares a la quimioterapia debido a sus efectos más limitados sobre el sistema inmunitario. [14]

Se ha descubierto que la teriflunomida bloquea el factor de transcripción NF-κB . También inhibe las enzimas tirosina quinasas , pero sólo en dosis altas que no se utilizan clínicamente. [15]

Activación de leflunomida a teriflunomida

El fármaco de marca teriflunomida es el principal metabolito activo in vivo de la leflunomida genéricamente disponible. Tras la administración de leflunomida, el 70% del fármaco administrado se convierte en teriflunomida. La única diferencia entre las moléculas es la apertura del anillo de isoxazol. Esto se considera una modificación estructural simple y una transformación sintética de un solo paso técnicamente sencilla. Tras la administración oral de leflunomida in vivo , el anillo de isoxazol de leflunomida se abre y se forma teriflunomida. [16]

La teriflunomida es el único metabolito activo de la leflunomida , completamente responsable de sus acciones terapéuticas. Resulta de la reacción de apertura del anillo de isoxazol, que ocurre in vivo . La teriflunomida puede entonces interconvertirse entre las formas enólicas E y Z (y la cetoamida correspondiente), siendo la Z -enólica la forma más estable y por lo tanto la más predominante. [17] [18]

“Independientemente de la sustancia administrada (leflunomida o teriflunomida), se trata de la misma molécula (teriflunomida), la que ejerce la acción farmacológica, inmunológica o metabólica con vistas a restablecer, corregir o modificar las funciones fisiológicas, y no presenta, en el uso clínico, una nueva entidad química para los pacientes.” [16] Por ello, la EMA inicialmente no había considerado la teriflunomida como una nueva sustancia activa. [19]

Referencias

  1. ^ ab "Uso de teriflunomida (Aubagio) durante el embarazo". Drugs.com . 11 de septiembre de 2019 . Consultado el 2 de marzo de 2020 .
  2. ^ "Lista de todos los medicamentos con advertencias de recuadro negro obtenida por la FDA (use los enlaces Descargar resultados completos y Ver consulta)". nctr-crs.fda.gov . FDA . Consultado el 22 de octubre de 2023 .
  3. ^ Anvisa (31 de marzo de 2023). "RDC Nº 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial" [Resolución del Consejo Colegiado N° 784 - Listas de Sustancias Estupefacientes, Psicotrópicas, Precursoras y Otras Sustancias Bajo Control Especial] (en portugués brasileño). Diário Oficial da União (publicado el 4 de abril de 2023). Archivado desde el original el 3 de agosto de 2023 . Consultado el 16 de agosto de 2023 .
  4. ^ "Aubagio- teriflunomida comprimido recubierto con película". DailyMed . 21 de noviembre de 2023 . Consultado el 13 de junio de 2024 .
  5. ^ ab "Aubagio EPAR". Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 26 de agosto de 2013. Consultado el 13 de junio de 2024 .
  6. ^ Magne D, Mézin F, Palmer G, Guerne PA (noviembre de 2006). "El metabolito activo de la leflunomida, A77 1726, aumenta la proliferación de fibroblastos sinoviales humanos en presencia de IL-1 beta y TNF-alfa". Inflammation Research . 55 (11): 469–75. doi :10.1007/s00011-006-5196-x. PMID  17122964. S2CID  47034503.
  7. ^ Número de ensayo clínico NCT00134563 para el "Estudio de fase III de teriflunomida para reducir la frecuencia de recaídas y la acumulación de discapacidad en pacientes con esclerosis múltiple (TEMSO)" en ClinicalTrials.gov
  8. ^ "La teriflunomida de Sanofi-Aventis triunfa en un ensayo de fase III de dos años sobre esclerosis múltiple". Noticias sobre ingeniería genética y biotecnología . 15 de octubre de 2010.
  9. ^ Gever J (4 de junio de 2012). "Teriflunomide: ayuda modesta pero segura para la EM". medpage . Reunión conjunta del Consorcio de Centros de Esclerosis Múltiple y el Comité de las Américas para el Tratamiento e Investigación en Esclerosis Múltiple . Consultado el 4 de junio de 2012 .
  10. ^ "Paquete de aprobación de medicamentos: Aubagio (teriflunomida) Tabletas NDA #202992". Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) . 5 de noviembre de 2012. Consultado el 1 de marzo de 2020 .
  11. ^ "La FDA aprueba el nuevo tratamiento para la esclerosis múltiple Aubagio" (Nota de prensa). Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA). Archivado desde el original el 13 de septiembre de 2012 . Consultado el 14 de septiembre de 2012 .
  12. ^ ab "Aspectos destacados de la información de prescripción" (PDF) . Asociación de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos . Consultado el 24 de febrero de 2024 .
  13. ^ Spreitzer H (13 de marzo de 2006). "Neue Wirkstoffe - Teriflunomid". Österreichische Apothekerzeitung (en alemán) (6/2006).
  14. ^ Vollmer T (28 de mayo de 2009). "Tratamientos para la EM en desarrollo: teriflunomida". EMS News (28 de mayo de 2009).
  15. ^ Breedveld FC, Dayer JM (noviembre de 2000). "Leflunomida: modo de acción en el tratamiento de la artritis reumatoide". Anales de las enfermedades reumáticas . 59 (11): 841–9. doi :10.1136/ard.59.11.841. PMC 1753034 . PMID  11053058. 
  16. ^ ab Melchiorri D, van Zwieten-Boot B, Romaldas M, Nela V, Karsten BS, Ian H, et al. "Informe de evaluación. AUBAGIO (nombre común internacional: teriflunomida). Procedimiento n.º EMEA/H/C/002514/0000" (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos . p. 119. Archivado desde el original (PDF) el 17 de julio de 2015 . Consultado el 5 de junio de 2015 .
  17. ^ Rozman B (2002). "Farmacocinética clínica de la leflunomida". Farmacocinética clínica . 41 (6): 421–30. doi :10.2165/00003088-200241060-00003. PMID  12074690. S2CID  33745823.
  18. ^ "Revisión de farmacología clínica/biofarmacéutica. Producto: Arava (comprimidos de leflunomida). Número de solicitud: NDA 20905" (PDF) . Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) . Consultado el 15 de abril de 2016 .
  19. ^ "Resumen del dictamen (autorización inicial): Aubagio (teriflunomida)" (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos. Archivado desde el original (PDF) el 13 de marzo de 2016 . Consultado el 15 de abril de 2016 .