La terapia con profármacos enzimáticos dirigidos ( DEPT ) utiliza enzimas introducidas artificialmente en el cuerpo para convertir profármacos , que tienen poca o ninguna actividad biológica, en la forma activa en el lugar deseado dentro del cuerpo. [1] [2] [3] Muchos medicamentos de quimioterapia para el cáncer carecen de especificidad tumoral y las dosis necesarias para alcanzar niveles terapéuticos en el tumor a menudo son tóxicas para otros tejidos. Las estrategias DEPT son un método experimental para reducir la toxicidad sistémica de un fármaco, mediante el logro de altos niveles del fármaco activo sólo en el sitio deseado. Este artículo describe las variaciones de la tecnología DEPT. [ cita necesaria ]
ADEPT [4] es una estrategia para superar los problemas de falta de selectividad tumoral . Un anticuerpo diseñado/desarrollado contra un antígeno tumoral se vincula a una enzima y se inyecta en la sangre, lo que da como resultado la unión selectiva de la enzima al tumor. Cuando la discriminación entre los niveles de enzimas del tumor y del tejido normal es suficiente, se administra un profármaco en la circulación sanguínea, que la enzima convierte en un fármaco citotóxico activo, sólo dentro del tumor. La selectividad se logra mediante la especificidad tumoral del anticuerpo y retrasando la administración del profármaco hasta que exista una gran diferencia entre los niveles de enzimas del tejido normal y del tumor. [ cita necesaria ]
ADEPT ha demostrado actividad antitumoral en modelos tumorales animales de coriocarcinoma humano y carcinoma de colon y mama .
El primer ensayo clínico a escala piloto de ADEPT se llevó a cabo en el Hospital Charing Cross de Londres , utilizando un anticuerpo anti-CEA F(ab′)2 conjugado con la enzima bacteriana carboxipeptidasa G2 (CPG2). [5]
El anticuerpo utilizado en el primer ensayo clínico de ADEPT era de origen murino y la enzima era bacteriana. Los anticuerpos del huésped contra ambos componentes de la AEC estaban presentes en la sangre de todos los pacientes no inmunodeprimidos el día 10 después de la infusión de AEC. [6] Varios pacientes recibieron ciclosporina ya que se había demostrado en conejos que esto podría retrasar la aparición de anticuerpos del huésped contra proteínas solubles. [7]
Un ensayo posterior a pequeña escala en el Royal Free Hospital de Londres utilizó los mismos agentes que en el ensayo del Charing Cross Hospital, pero el protocolo se modificó para proporcionar datos farmacocinéticos adicionales y la mayoría de los pacientes recibieron solo un único ciclo de tratamiento. [8]
GDEPT es una terapia génica suicida en la que la enzima necesaria para la conversión del profármaco se produce dentro de la célula diana, utilizando un gen que se le administra mediante terapia génica. Cuando existe una diferencia adecuada entre la célula diana y el tejido endógeno, se administra un profármaco no tóxico y posteriormente se convierte a su forma tóxica dentro de la célula diana. [9] Los sistemas que utilizan vectores virales para administrar el gen se conocen como VDEPT .
VDEPT es el término que se le da al uso de un virus para transmitir el gen de GDEPT. VDEPT puede usarse potencialmente para mejorar el potencial terapéutico de los virus oncolíticos .
LEAPT es una variante de DEPT en la que se utiliza la manipulación de carbohidratos en la superficie de la enzima para dirigir la actividad enzimática a la célula en cuestión. [10] Esto permite la explotación de las interacciones azúcar - lectina , a veces muy específicas , que se encuentran en los organismos, incluidos los humanos. Ejemplos de prueba de principio han demostrado la administración a órganos diana de enzimas que liberan específicamente citotóxicos para tratar tumores.
PDEPT utiliza conjugados polímero-fármaco , fármacos contenidos dentro de una "cáscara" de polímero como pHPMA y diseñados para ser liberados únicamente por una enzima específica.
CDEPT es el uso de Clostridia para convertir profármacos en agentes farmacológicos activos. CDEPT aprovecha el ambiente hipóxico de los tumores sólidos para dirigir medicamentos a los tumores utilizando bacterias anaeróbicas residentes en el tumor para convertir el profármaco en su forma activa. [11] [12] Las esporas de clostridios inyectadas por vía intravenosa exhiben una especificidad por los tumores, colonizando las áreas hipóxicas de los tumores. [13]
Quizás la cuestión más desafiante en el tratamiento del cáncer es cómo reducir los efectos secundarios de los agentes anticancerígenos inyectados, que tienen un alto potencial de citotoxicidad . Una solución ampliamente utilizada es utilizar enzimas que sean capaces de convertir un precursor de profármaco relativamente no tóxico en la forma o formas activas del fármaco. La terapia con profármacos enzimáticos dirigidos por clostridios (CDEPT) [14] es uno de los enfoques posibles.
Los tumores sólidos , a diferencia de los tejidos normales, crecen rápidamente. Como resultado, los tejidos cancerosos pueden sufrir un suministro inadecuado de sangre y oxígeno . [15] Por lo tanto, los clostridios pueden crecer en el tumor y destruirlo específicamente. [16] (Originalmente, Parker y sus colaboradores [17] demostraron que la inyección de esporas de Clostridium histolyticum en sarcomas de ratones trasplantados produce una lisis tumoral significativa. Poco después, se demostró que no es necesaria una inyección directa y que la colonización del tumor se obtuvo fácilmente después de la administración intravenosa de esporas [18] ).
En CDEPT, una enzima convertidora de profármaco expresada por un plásmido de expresión clostridial convierte un profármaco en una forma de fármaco activo dentro del tumor. Mientras que el profármaco es la forma inactiva y puede administrarse a la sangre, los productos de la escisión del profármaco son altamente citotóxicos y muestran su efecto sólo en la proximidad de las células tumorales.
Las dificultades en la ingeniería de cepas de clostridios han restringido la aplicación de otros sistemas de profármacos enzimáticos. Hasta ahora, se han aplicado dos enzimas en CDEPT: citosina desaminasa y nitroreductasa . [19]