El tenofovir disoproxil , que se vende bajo la marca Viread , entre otras, es un medicamento que se utiliza para tratar la hepatitis B crónica y para prevenir y tratar el VIH/SIDA . [4] Generalmente se recomienda su uso con otros antirretrovirales. [4] Puede utilizarse para la prevención del VIH/SIDA entre las personas con alto riesgo antes de la exposición y después de una herida por pinchazo de aguja u otra exposición potencial. [4] Se vende solo y en combinaciones como emtricitabina/tenofovir , efavirenz/emtricitabina/tenofovir , [4] y elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir . [5] No cura el VIH/SIDA ni la hepatitis B. [4] [6] Está disponible por vía oral en forma de comprimidos o polvo. [4]
Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, sarpullido, diarrea, dolor de cabeza, dolor, depresión y debilidad. [4] Los efectos secundarios graves incluyen lactato alto en sangre y agrandamiento del hígado . [4] No existen contraindicaciones absolutas. [4] A menudo se recomienda durante el embarazo y parece ser seguro. [4] Es un inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleótidos y actúa disminuyendo la capacidad de los virus para replicarse. [4]
El tenofovir fue patentado en 1996 y aprobado para su uso en los Estados Unidos en 2001. [7] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [8] Está disponible en los Estados Unidos como medicamento genérico a partir de 2017. [9]
El tenofovir disoproxil se utiliza para el tratamiento de la infección por VIH-1 y la hepatitis B crónica. En el caso de la infección por VIH-1, el tenofovir está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para personas de 2 años de edad o más. En el caso de los pacientes con hepatitis B crónica, el tenofovir está indicado para pacientes de 12 años de edad o más. [10]
El tenofovir puede utilizarse para la prevención del VIH en personas con alto riesgo de infección por transmisión sexual o por consumo de drogas inyectables. Una revisión Cochrane examinó el uso de tenofovir para la prevención del VIH antes de la exposición y descubrió que tanto el tenofovir solo como la combinación de tenofovir/emtricitabina reducían el riesgo de contraer el VIH en pacientes de alto riesgo. [11] Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de los Estados Unidos también realizaron un estudio en colaboración con el Ministerio de Salud Pública de Tailandia para determinar la eficacia de proporcionar a las personas que se inyectan drogas de forma ilícita dosis diarias de tenofovir como medida de prevención . Los resultados revelaron una reducción del 48,9% en la incidencia del virus entre el grupo de sujetos que recibieron el fármaco en comparación con el grupo de control que recibió un placebo . [12]
El tenofovir disoproxil es generalmente bien tolerado con bajas tasas de interrupción entre la población con VIH y hepatitis B crónica. [13] No existen contraindicaciones para el uso de este fármaco. [10] Los efectos secundarios notificados con mayor frecuencia debido al uso de tenofovir disoproxil fueron mareos, náuseas y diarrea. [13] Otros efectos adversos incluyen depresión, trastornos del sueño, dolor de cabeza, picazón, sarpullido y fiebre. La advertencia en recuadro de EE. UU. advierte sobre la posible aparición de acidosis láctica o daño hepático debido al uso de tenofovir disoproxil. [14]
El uso prolongado de tenofovir disoproxil se asocia con nefrotoxicidad y pérdida ósea. La presentación de la nefrotoxicidad puede aparecer como síndrome de Fanconi , lesión renal aguda o disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG). [15] La interrupción del tenofovir disoproxil puede conducir potencialmente a la reversión de la insuficiencia renal. La nefrotoxicidad puede deberse a la acumulación de tenofovir disoproxil en los túbulos proximales que conduce a concentraciones séricas elevadas. [13]
El tenofovir interactúa con la didanosina y los inhibidores de la proteasa del VIH-1. El tenofovir aumenta las concentraciones de didanosina y puede provocar efectos adversos como pancreatitis y neuropatía . El tenofovir también interactúa con los inhibidores de la proteasa del VIH-1, como el atazanavir , al disminuir las concentraciones de atazanavir mientras aumenta las concentraciones de tenofovir. [10] Además, dado que el tenofovir se excreta por el riñón, los medicamentos que alteran la función renal también pueden causar problemas. [16]
El tenofovir disoproxil es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleótido (NtRTI). [17] Inhibe selectivamente la transcriptasa inversa viral , una enzima crucial en retrovirus como el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) , mientras que muestra una inhibición limitada de las enzimas humanas, como las ADN polimerasas α, β y la ADN polimerasa mitocondrial γ. [10] [17] In vivo, el fumarato de tenofovir disoproxil se convierte en tenofovir, un análogo acíclico de la desoxiadenosina 5'-monofosfato (dAMP). El tenofovir carece de un grupo hidroxilo en la posición correspondiente al carbono 3' del dAMP, lo que impide la formación del enlace fosfodiéster 5' a 3' esencial para la elongación de la cadena de ADN. [17] Una vez incorporado a una cadena de ADN en crecimiento, el tenofovir causa la terminación prematura de la transcripción del ADN, lo que impide la replicación viral. [17]
El tenofovir disoproxil es un profármaco que se absorbe rápidamente en el intestino y se escinde para liberar tenofovir. [10] Dentro de las células, el tenofovir se fosforila a tenofovir difosfato (que es análogo a un trifosfato , ya que el propio tenofovir ya tiene un residuo de fosfonato ), el compuesto activo que inhibe la transcriptasa inversa a través de la terminación de la cadena. [16] [17]
En personas en ayunas, la biodisponibilidad es del 25% y las concentraciones plasmáticas más altas se alcanzan después de una hora. [17] Cuando se toma con alimentos grasos, las concentraciones plasmáticas más altas se alcanzan después de dos horas y el área bajo la curva aumenta en un 40%. [17] Es un inhibidor del citocromo P450 1A2. [18]
El tenofovir se excreta principalmente por vía renal, tanto por filtración glomerular como por secreción tubular utilizando las proteínas de transporte OAT1 , OAT3 y ABCC4 . [16]
El tenofovir puede medirse en plasma mediante cromatografía líquida. Esta prueba es útil para controlar el tratamiento y prevenir la acumulación y toxicidad del fármaco en personas con problemas renales o hepáticos. [19] [20] [21]
El tenofovir es un derivado de la adenina y este fue el punto de partida químico para su primera síntesis publicada [22] que se incluyó en las patentes del compuesto. [23] Durante el desarrollo del fármaco, la atención se centró en el derivado del éster de fosfonato , tenofovir disoproxil, que fue objeto de una extensa química de procesos para proporcionar una ruta de fabricación viable.
La adenina se hace reaccionar primero con una versión quiral del carbonato de propileno con configuración absoluta R , utilizando hidróxido de sodio como base . En estas condiciones, la reacción es regioselectiva , y la alquilación se produce exclusivamente en el anillo de imidazol y en el carbono menos impedido del dioxolano . En el segundo paso, el grupo hidroxilo se hace reaccionar con un derivado del ácido fosfónico, utilizando terc -butillitio como base para asegurar la O-alquilación selectiva, con la formación de un enlace éter . El tenofovir se forma cuando el grupo fosfonato de dietilo se convierte en su ácido utilizando cloruro de trimetilsililo en presencia de bromuro de sodio, un refinamiento adicional de la ruta de fabricación original. [24] [25] [26] La síntesis del éster alternativo en tenofovir disoproxil se completa mediante alquilación con el derivado de éter clorometil apropiado y este puede purificarse como su sal fumarato . [24]
El tenofovir fue sintetizado inicialmente por Antonín Holý en el Instituto de Química Orgánica y Bioquímica de la Academia Checoslovaca de Ciencias en Praga . La patente presentada en 1986 no menciona el uso potencial del compuesto para el tratamiento de la infección por VIH, pero reivindica su actividad contra el virus del herpes simple . [23]
En 1985, De Clercq y Holý describieron la actividad del PMPA contra el VIH en cultivos celulares. [27] Poco después, una colaboración con la empresa de biotecnología Gilead Sciences condujo a la investigación del potencial del PMPA como tratamiento para pacientes infectados por el VIH. En 1997, investigadores de Gilead y de la Universidad de California en San Francisco demostraron que el tenofovir exhibe efectos anti-VIH en humanos cuando se administra por inyección subcutánea. [28]
La forma inicial de tenofovir utilizada en estos estudios tenía un potencial limitado para un uso generalizado porque penetraba mal en las células y no se absorbía cuando se administraba por vía oral. Gilead desarrolló una versión profármaco de tenofovir, tenofovir disoproxil. Esta versión de tenofovir se conoce a menudo simplemente como "tenofovir". En esta versión del fármaco, las dos cargas negativas del grupo de ácido fosfónico del tenofovir están enmascaradas, lo que mejora la absorción oral.
El tenofovir disoproxil fue aprobado en los EE. UU. en 2001 para el tratamiento del VIH y en 2008 para el tratamiento de la hepatitis B crónica . [29] [30]
El tenofovir disoproxil se puede tomar por vía oral y se vende bajo la marca Viread, entre otras. [31] El tenofovir disoproxil es una forma profármaco del fosfonato de tenofovir, que se libera intracelularmente y se convierte en disfosfato de tenofovir. [32] Lo comercializa Gilead Sciences (como fumarato , abreviado TDF). [33]
El tenofovir disoproxil también está disponible en pastillas que combinan varios fármacos antivirales en una sola dosis. Las combinaciones más conocidas incluyen Atripla (tenofovir disoproxil/emtricitabina/efavirenz), Complera (tenofovir disoproxil/emtricitabina/rilpivirina), Stribild (tenofovir disoproxil/emtricitabina/elvitegravir/cobicistat) y Truvada (tenofovir disoproxil/emtricitabina). [31]
Gilead ha creado una segunda forma profármaco del fármaco activo, el difosfato de tenofovir, llamada tenofovir alafenamida . Se diferencia del tenofovir disoproxil debido a su activación en las células linfoides . Esto permite que los metabolitos activos se acumulen en esas células, lo que conduce a una menor exposición sistémica y a posibles toxicidades. [13]
