La teicoplanina es un antibiótico glicopéptido semisintético con un espectro de actividad similar al de la vancomicina . Su mecanismo de acción es inhibir la síntesis de peptidoglicano [4] de la pared celular bacteriana [3] . Se utiliza en la profilaxis y el tratamiento de infecciones graves causadas por bacterias Gram positivas , incluidas Staphylococcus aureus y Enterococcus faecalis resistentes a la meticilina . [3]
La teicoplanina es comercializada por Sanofi-Aventis con el nombre comercial Targocid . Otros nombres comerciales incluyen Ticocin comercializado por Cipla (India).
Se ha demostrado que la teicoplanina oral es eficaz en el tratamiento de la colitis pseudomembranosa y la diarrea asociada a Clostridium difficile , con una eficacia comparable a la de la vancomicina. [5]
Se considera que su fuerza se debe a la longitud de la cadena de hidrocarburos. [6]
La teicoplanina es producida por la denominada actinobacteria "rara" Actinoplanes teichomyceticus ATCC 31121, [7] perteneciente a la familia Micromonosporaceae . La ruta biosintética que conduce a la teicoplanina, así como el circuito regulador que rige la biosíntesis, se han estudiado intensamente en los últimos años, lo que ha permitido construir un modelo integrado de la biosíntesis. [8]
La teicoplanina es aplicable en el tratamiento de una amplia gama de infecciones por bacterias grampositivas, incluidas endocarditis, septicemia, infecciones de piel y tejidos blandos e infecciones asociadas a catéteres venosos. [9]
La teicoplanina ha demostrado eficacia in vitro contra bacterias Gram positivas, incluidos estafilococos (incluido MRSA), estreptococos, enterococos y contra bacterias anaeróbicas Gram positivas, incluidas Clostridium spp. La teicoplanina no es eficaz contra las bacterias gramnegativas ya que las grandes moléculas polares del compuesto no pueden atravesar la membrana externa de estos organismos. [9] Lo siguiente representa datos de susceptibilidad de CMI para algunos patógenos de importancia médica: [4]
La teicoplanina presenta una vida media biológica muy larga, de aproximadamente 45 a 70 h (por lo tanto, se pueden mantener niveles plasmáticos suficientes con una administración una vez al día). La eliminación es casi exclusivamente renal. Se excreta mayoritariamente sin cambios. [9]
Los efectos adversos de la teicoplanina suelen limitarse a efectos locales o reacciones de hipersensibilidad. Si bien existe potencial de nefrotoxicidad y ototoxicidad, la incidencia de dicha toxicidad en órganos es rara si se mantienen con éxito las concentraciones séricas recomendadas. [9]
La función renal reducida ralentiza el aclaramiento de teicoplanina, aumentando en consecuencia su vida media de eliminación. La vida media de eliminación es más prolongada en los ancianos debido a la función renal reducida en esta población. [9]
La teicoplanina (TARGOCID, comercializada por Sanofi Aventis Ltd) es en realidad una mezcla de varios compuestos, cinco principales (llamados teicoplanina A 2 -1 a A 2 -5 ) y cuatro menores (llamados teicoplanina RS-1 a RS-4 ). [10] [11] Todas las teicoplaninas comparten un mismo núcleo de glicopéptido , denominado teicoplanina A 3 -1 , una estructura de anillo fusionado a la que se unen dos carbohidratos ( manosa y N- acetilglucosamina ). Los componentes mayor y menor también contienen un tercer resto de carbohidrato ( β- D- glucosamina ) y se diferencian sólo por la longitud y la conformación de una cadena lateral unida a él. La teicoplanina A 2 -4 y RS-3 tienen cadenas laterales quirales, mientras que todas las demás cadenas laterales son aquirales. La teicoplanina A 3 carece tanto de las cadenas laterales como del resto β- D -glucosamina .
A continuación se muestran las estructuras del núcleo de teicoplanina y las cadenas laterales que caracterizan a los cinco compuestos de teicoplanina principales y a los cuatro menores.
La teicoplanina se refiere a un complejo de productos naturales relacionados aislados del caldo de fermentación de una cepa de Actinoplanes teichomyceticus , [12] que consta de un grupo de cinco estructuras. Estas estructuras poseen una aglicona o núcleo común, que consta de siete aminoácidos unidos por enlaces peptídicos y éter para formar un sistema de cuatro anillos. Estas cinco estructuras se diferencian por la identidad de la cadena lateral de acilo graso unida al azúcar. El origen de estos siete aminoácidos en la biosíntesis de la teicoplanina fue estudiado mediante resonancia magnética nuclear de 1 H y 13 C. [13] Los estudios indican que los aminoácidos 4-Hpg , 3-Cl-Tyr y 3-cloro-β-hidroxitirosina se derivan de la tirosina, y el aminoácido 3,5-dihidroxifenilglicina (3,5-Dpg) se deriva de acetato. La teicoplanina contiene 6 aminoácidos no proteinógenos y tres fracciones de azúcar, N -acil-β-D-glucosamina, N -acetil-β-D-glucosamina y D-manosa.
El estudio del grupo genético que codifica la biosíntesis de teicoplanina identificó 49 supuestos marcos de lectura abiertos (ORF) involucrados en la biosíntesis, exportación, resistencia y regulación del compuesto. Treinta y cinco de estos ORF son similares a los que se encuentran en otros grupos de genes de glicopéptidos. Li y sus colaboradores describen la función de cada uno de estos genes. [14] A continuación se muestra un resumen de la distribución y el propósito del gen.
Diseño genético . Los genes están numerados. Las letras L y R designan la dirección transcripcional. La presencia del símbolo * significa que un gen se encuentra después de los NRP, que están representados por A, B, C y D. Basado en la figura de: Li, TL.; Huang, F.; Haydock, SF; Mironenko, T.; Leadlay, PF; Spencer, JB Química y Biología. 2004, 11, pág. 109.
[11-L] [10-L] [9-R] [8-R] [7-R] [6-R] [5-R] [4-L][3-L] [2-L] [1-R] [AR] [BR] [CR] [DR] [1*-R] [2*-R] [3*-R] [4*-R] [5*-R] [6* -R] [7*-R] [8*-R] [9*-R] [10*-R] [11*-R] [12*-R] [13*-R] [14*-R ] [15*-R] [16*-R] [17*-R] [18*-R] [19*-R] [20*-R] [21*-R] [22*-R] [ 23*-R] [24*-R] [25*-L] [26*-L] [27*-R] [28*-R] [29*-R] [30*-R][31* -R] [32*-L] [33*-L] [34*-R]
La columna vertebral heptapeptídica de la teicoplanina está ensamblada por las péptidos sintetasas no ribosomales (NRPS) TeiA, TeiB, TeiC y TeiD. En conjunto, estos comprenden siete módulos, cada uno de los cuales contiene varios dominios, siendo cada módulo responsable de la incorporación de un único aminoácido. Los módulos 1, 4 y 5 activan L-4-Hpg como aminoacil-AMP, los módulos 2 y 6 activan L-Tyr y los módulos 3 y 7 activan L-3,5-Dpg. Los aminoácidos activados se unen covalentemente al NRPS como tioésteres mediante un cofactor fosfopanteteína, que está unido al dominio de la proteína transportadora peptidilo (PCP). Los aminoácidos unidos a enzimas luego se unen mediante enlaces amida por la acción del dominio de condensación (C).
El heptapéptido de la teicoplanina contiene 4 D-aminoácidos, formados por epimerización de los L-aminoácidos activados. Los módulos 2, 4 y 5 contienen cada uno un dominio de epimerización (E) que cataliza este cambio. El módulo 1 no contiene un dominio E y se propone que la epimerización sea catalizada por el dominio C. [15] En total, seis de los siete aminoácidos totales de la columna vertebral de la teicoplanina están compuestos de aminoácidos no proteinógenos o modificados. Se induce coordinadamente a once enzimas para que produzcan estos seis residuos necesarios. [16] La teicoplanina contiene dos posiciones cloradas, 2 (3-Cl-Tyr) y 6 (3-Cl-β-Hty). La halogenasa Tei8* ha actuado para catalizar la halogenación de ambos residuos de tirosina. La cloración ocurre a nivel de amino acil-PCP durante la biosíntesis, antes del acoplamiento oxidativo fenólico, siendo la tirosina o β-hidroxitirosina el sustrato de la cloración. [17] La hidroxilación del residuo de tirosina del módulo 6 también ocurre en trans durante el ensamblaje de la cadena principal del heptapéptido.
Una vez que se ha formado la cadena principal del heptapéptido, el intermedio lineal unido a la enzima se cicla. [16] Los estudios de alteración genética indican que las oxigenasas del citocromo P450 son las enzimas que realizan las reacciones de acoplamiento. Se requiere el dominio X en el módulo NRPS final para reclutar las enzimas oxigenasa. [18] OxyB forma el primer anillo acoplando los residuos 4 y 6, y OxyE luego acopla los residuos 1 y 3. OxyA acopla los residuos 2 y 4, seguido de la formación de un enlace CC entre los residuos 5 y 7 por OxyC. [19] Se ha sugerido que la regioselectividad y selectividad de atropisómeros de estas probables reacciones de acoplamiento de un electrón se deben a los requisitos de plegamiento y orientación de los sustratos parcialmente reticulados en el sitio activo de la enzima. [16] Las reacciones de acoplamiento se muestran a continuación.
Se ha demostrado que la glicosilación específica ocurre después de la formación del heptpéptido aglicona. [20] Se requieren tres glicosiltransferasas separadas para la glicosilación de la aglicona de teicoplanina. Tei10* cataliza la adición de GlcNAc al residuo 4, seguida de la desacetilación por Tei2*. Luego, Tei11* agrega la cadena de acilo (producida por la acción de Tei30* y Tei13*). Luego, Tei1 agrega una segunda GlcNAc al grupo β-hidroxilo del residuo 6, seguido de la manosilación del residuo 7 catalizada por Tei3*. [21]