Ursodoxicoltaurina es el nombre común internacional (DCI) de la forma farmacéutica del ácido tauroursodesoxicólico ( TUDCA ). También se conoce como taurursodiol . El ácido tauroursodesoxicólico es un ácido biliar hidrófilo de origen natural que es la forma conjugada con taurina del ácido ursodesoxicólico (UDCA). Los humanos solo tienen trazas de ácido tauroursodesoxicólico, pero los osos tienen grandes cantidades de ácido tauroursodesoxicólico y ácido ursodesoxicólico en su bilis. [1]
Los ácidos biliares se sintetizan naturalmente a partir del colesterol en el hígado y se conjugan con aminoácidos específicos, específicamente la taurina. La bilis del oso contiene varios ácidos biliares, incluidos el ácido tauroquenodesoxicólico , el ácido ursodesoxicólico y el ácido quenodesoxicólico . [2] El UDCA y sus conjugados de taurina comprenden aproximadamente el 47% de la bilis en los osos negros americanos y hasta el 76% en los osos asiáticos . [1] [3] El ácido ursodesoxicólico y el ácido tauroursodesoxicólico se sintetizaron químicamente por primera vez en 1954 en Japón. [1] El ácido ursodesoxicólico se produce en varios países para el tratamiento de los cálculos biliares y la colangitis biliar primaria . [4]
En Canadá y Estados Unidos, la ursodoxicoltaurina, en combinación con fenilbutirato de sodio , estaba indicada para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). [5] [6] Tras los resultados fallidos del ensayo de fase 3 PHOENIX (NCT05021536), se retiró del mercado en abril de 2024. Amylyx Pharmaceuticals ha anunciado que, con efecto inmediato, Relyvrio ya no estará disponible. [7]
La apoptosis está influenciada en gran medida por las mitocondrias . Si las mitocondrias están alteradas, liberan citocromo C (cyC) y calcio que activan las caspasas para propagar una cascada de mecanismos celulares para causar la apoptosis. El ácido tauroursodesoxicólico previene la apoptosis con su papel en la vía BAX . [8] El ácido tauroursodesoxicólico evita que BAX sea transportado a las mitocondrias, lo que protege a las mitocondrias de la perturbación y la activación de las caspasas. [9] Muchos efectos del ácido tauroursodesoxicólico parecen depender de la activación de los receptores de membrana celular TGR5 , S1PR2 y α5β1- integrina . [9]
El ácido tauroursodesoxicólico también actúa como chaperona química para ayudar a mantener la estabilidad y el plegamiento correcto de las proteínas. [10]
Se ha demostrado que la ursodoxicoltaurina reduce la apoptosis y tiene efectos protectores en enfermedades neurodegenerativas y en el ojo , particularmente en trastornos degenerativos de la retina . [10] [11]
Estudios han demostrado que el ácido tauroursodesoxicólico tiene acciones neuroprotectoras basadas en su potente capacidad para inhibir la apoptosis , atenuar el estrés oxidativo y reducir el estrés del retículo endoplásmico en diferentes modelos experimentales de estas enfermedades. [9]
Los estudios han demostrado efectos protectores del ácido tauroursodesoxicólico en enfermedades oculares. [11]
Un estudio examinó los efectos del ácido tauroursodesoxicólico en los conos , en relación con la retinitis pigmentosa (RP), una enfermedad en la que los bastones y conos de la retina sufren apoptosis. Se utilizaron modelos de ratones, un modelo de RP de tipo salvaje y un modelo mutante, rd10 . A ambos modelos se les inyectó ácido tauroursodesoxicólico cada 3 días desde el día 6 posnatal (p6) hasta p30 y se compararon con el vehículo. Se analizaron la electrorretinografía (ERG), los recuentos de células fotorreceptoras , los recuentos de núcleos fotorreceptores de los conos y el marcaje TUNEL para mostrar los efectos de la ursodoxicoltaurina. Las respuestas ERG adaptadas a la oscuridad y a la luz fueron mayores en el ratón tratado con ursodoxicoltaurina que en el ratón tratado con el vehículo. Los ratones tratados con ursodoxicoltaurina también tuvieron más recuentos de fotorreceptores, pero la morfología o función de la retina no se alteró. Incluso en P30, una etapa en la que la función de los bastones y conos suele estar muy disminuida en el modelo de ratón rd10 , la función del fotorreceptor estaba protegida. [12]
Otro estudio, del Departamento de Oftalmología de la Universidad Johns Hopkins , en Baltimore, Maryland , observó efectos similares en dos componentes de la bilis, la bilirrubina y la ursodoxicoltaurina, en relación con la RP. Se estudió el estrés oxidativo y la exposición prolongada a la luz en ratones rd10 y ratones albinos . En los ratones rd10 , se administraron inyecciones intraperitoneales de bilirrubina o ursodoxicoltaurina cada 3 días a partir de P6. Esto provocó una considerable conservación de la cantidad y la función de las células de los conos en P50, y una modesta cantidad de células de los bastones en P30. En los modelos de ratones albinos, se administraron inyecciones intraperitoneales de bilirrubina o ursodoxicoltaurina antes de la exposición prolongada a la luz. Ambos tratamientos tuvieron efectos positivos en la salud de la retina del ratón , incluida una menor acumulación de radicales superóxido , muerte de células de los bastones y alteración de los segmentos internos y externos de los conos. Los hallazgos del estudio están dilucidando las condiciones optimizadas para el tratamiento de la RP. [13]
Un estudio realizado en el Departamento de Oftalmología de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Seúl examinó los efectos de la ursodoxicoltaurina y el UDCA en coroides tratados con láser de modelos de rata . Se utilizaron láseres de argón para inducir la neovascularización coroidea (CNV) en modelos de rata. La ursodoxicoltaurina y el UDCA se inyectaron intraperitonealmente 24 horas antes y diariamente después del tratamiento con láser. Catorce días después del tratamiento con láser, se examinaron los ojos para detectar efectos. La angiografía con fluoresceína mostró una menor fuga de la CNV en los grupos tratados con UDCA y ursodoxicoltaurina que en el grupo de control. Además, se examinaron los niveles del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en la retina y mostraron niveles más bajos en el grupo tratado con ursodoxicoltaurina en comparación con el grupo de control , mientras que no hubo efecto en el grupo tratado con UDCA. La ursodoxicoltaurina y el UDCA pueden suprimir la formación de CNV, lo que puede estar asociado con sus efectos antiinflamatorios . [14]
Un estudio del Departamento de Fisiología de la Universidad de Alicante , en Alicante , España, muestra los efectos de la ursodoxicoltaurina en la rata transgénica P23H, un modelo de retinitis pigmentosa autosómica dominante. Las ratas transgénicas fueron inyectadas con ursodoxicoltaurina una vez a la semana a partir de P21 hasta P120, junto con controles administrados con vehículo. En P120, se examinó la funcionalidad de la retina mediante ERG y microscopía inmunofluorescente . La amplitud de las ondas a y b fue considerablemente mayor en las ratas tratadas con ursodoxicoltaurina, en comparación con el grupo de control. La densidad de fotorreceptores en el centro de la retina fue tres veces mayor en las ratas tratadas con ursodoxicoltaurina. Además, los resultados de TUNEL mostraron cantidades menores de células TUNEL-positivas. Los contactos sinápticos entre células fotorreceptoras, células bipolares y células horizontales se conservaron en las ratas P23H tratadas con ursodoxicoltaurina. Además, las terminales sinápticas en la capa plexiforme externa eran de mayor densidad que en las ratas de control. Los efectos neuroprotectores de la ursodoxicoltaurina no sólo preservan la morfología y la función de la retina, sino también sus contactos sinápticos, un aspecto potencialmente útil para retrasar la RP. [15]
También se ha sugerido que el ácido tauroursodesoxicólico tiene una posible aplicación en enfermedades cardíacas, enfermedad de Huntington , enfermedad de Parkinson , esclerosis lateral amiotrófica y accidente cerebrovascular en vista de la capacidad del fármaco para reducir los efectos apoptóticos . [10] [9] [16] [8]
