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Surfactina

La surfactina es un lipopéptido cíclico , comúnmente utilizado como antibiótico por su capacidad como surfactante . [2] Es un anfifílico capaz de soportar ambientes hidrófilos e hidrófobos . La especie bacteriana grampositiva Bacillus subtilis produce surfactina por sus efectos antibióticos contra competidores. [3] La surfactina muestra efectos antibacterianos , antivirales , antifúngicos y hemolíticos . [4]

Estructura y síntesis

La estructura consiste en un bucle peptídico de siete aminoácidos ( ácido L-glutámico , L-leucina , D-leucina, L -valina , ácido L-aspártico , D-leucina y L-leucina) y un ácido graso β-hidroxi de longitud variable, de trece a quince átomos de carbono de longitud. [5] Los residuos de ácido glutámico y ácido aspártico le dan al anillo su carácter hidrófilo, así como su carga negativa. Por el contrario, el residuo de valina se extiende hacia abajo, de cara a la cadena de ácidos grasos, para formar un dominio hidrófobo principal. Por debajo de las concentraciones micelares críticas (CMC), la cola de ácido graso puede extenderse libremente en solución , participando en interacciones hidrófobas dentro de las micelas . [6] Este antibiótico es sintetizado por una sintetasa de péptidos no ribosómico lineal , la surfactina sintetasa ( Q04747 ). En solución, tiene una conformación característica de "silla de caballo" (PDB: 2NPV ) que explica su amplio espectro de actividad biológica. [7] [8]

Propiedades físicas

Tensión superficial

La surfactina, al igual que otros surfactantes, afecta la tensión superficial de los líquidos en los que se disuelve. Puede reducir la tensión superficial del agua de 72 mN/m a 27 mN/m en concentraciones tan bajas como 20 μM. [9] La surfactina logra este efecto al ocupar el espacio intermolecular entre las moléculas de agua , disminuyendo las fuerzas de atracción entre las moléculas de agua adyacentes, principalmente los enlaces de hidrógeno , para aumentar la fluidez de la solución. Esta propiedad hace que la surfactina y otros surfactantes sean útiles como detergentes y jabones . [10]

Mecanismos moleculares

Existen tres hipótesis predominantes sobre cómo funciona la surfactina. [11]

Efecto portador de cationes

El efecto transportador de cationes se caracteriza por la capacidad de la surfactina de conducir cationes monovalentes y divalentes a través de una barrera orgánica . Los dos residuos ácidos aspartato y glutamato forman una "garra" para estabilizar los cationes divalentes , como los iones Ca 2+ utilizados como plantilla de ensamblaje para la formación de micelas . Cuando la surfactina penetra la lámina externa, su cadena de ácidos grasos interactúa con las cadenas de acilo de los fosfolípidos , orientando su grupo de cabeza hacia las cabezas polares de los fosfolípidos. La unión de un catión hace que el complejo cruce la capa bilipídica utilizando enzimas flipasas . El grupo de cabeza se alinea con los fosfolípidos de la lámina interna y la cadena de ácidos grasos interactúa con las cadenas de acilo de los fosfolípidos. Luego, el catión se entrega al medio intracelular. [12]

Efecto formador de poros

El efecto de formación de poros ( canales iónicos ) se caracteriza por la formación de canales catiónicos. Requiere que la surfactina se autoasocie dentro de la membrana, ya que no puede atravesar la membrana celular. Bajo una hipótesis centrada en membranas sin carga con energía de activación mínima requerida para cruzar entre las láminas internas y externas, el autoensamblaje molecular formaría una estructura de canal. [11]

Efecto detergente

El efecto detergente se basa en la capacidad de la surfactina de insertar su cadena de ácidos grasos en la capa de fosfolípidos, desorganizando la membrana celular para aumentar su permeabilidad. [13] La inserción de varias moléculas de surfactina en la membrana puede conducir a la formación de micelas mixtas por autoasociación y bicapa influenciada por la hidrofobicidad de la cadena grasa, lo que finalmente conduce a la solubilización de la bicapa. [14]

Propiedades biológicas

Propiedades antibacterianas y antivirales.

La surfactina es un antibiótico de amplio espectro con actividad similar a la de los detergentes que aumenta la permeabilidad de las membranas celulares en todas las bacterias, independientemente de su clasificación en la tinción de Gram . [15] La concentración inhibitoria mínima (CIM) de la surfactina está entre 12 y 50 μg/ml. [16]

La surfactina también es capaz de degradar los lípidos de la envoltura viral y formar canales iónicos en la cápside interna , con evidencia experimental que muestra inhibición del VIH y el VHS . Sin embargo, la surfactina solo puede degradar los virus cuando están fuera de las células huésped. Además, cuando el entorno está repleto de proteínas y lípidos, la surfactina se enfrenta a un efecto amortiguador que reduce su actividad antiviral. [17]

Toxicidad

La surfactina tiene una citotoxicidad no específica, ya que provoca lisis a través de la alteración de la bicapa de fosfolípidos presente en todas las células. Cuando se inyecta en humanos como antibiótico intravascular en concentraciones iguales o superiores a la DL50 de 40-80 μM, la surfactina tiene efectos hemolíticos. [18]

Véase también

Referencias

  1. ^ Ishigami Y, Osman M, Nakahara H, Sano Y, Ishiguro R, Matsumoto M (julio de 1995). "Importancia de la formación de láminas β para la micelización y adsorción superficial de surfactina". Coloides y superficies B: biointerfaces . 4 (6): 341–348. doi :10.1016/0927-7765(94)01183-6.
  2. ^ Mor, A. Antibióticos basados ​​en péptidos: una posible respuesta a la creciente resistencia a los antimicrobianos. Drug Develop. Res. (2000) 50 : 440–447.
  3. ^ Peypoux F, Bonmatin JM, Wallach J (mayo de 1999). "Tendencias recientes en la bioquímica de la surfactina". Applied Microbiology and Biotechnology . 51 (5): 553–63. doi :10.1007/s002530051432. PMID  10390813. S2CID  35677695.
  4. ^ Singh P, Cameotra SS (marzo de 2004). "Aplicaciones potenciales de los surfactantes microbianos en las ciencias biomédicas". Tendencias en biotecnología . 22 (3): 142–6. doi :10.1016/j.tibtech.2004.01.010. PMID  15036865.
  5. ^ Bonmatin JM, Laprévote O, Peypoux F (septiembre de 2003). "Diversidad entre lipopéptidos cíclicos microbianos: iturinas y surfactinas. Relaciones actividad-estructura para diseñar nuevos agentes bioactivos". Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening . 6 (6): 541–56. doi :10.2174/138620703106298716. PMID  14529379.
  6. ^ Grau A, Gómez Fernández JC, Peypoux F, Ortiz A (mayo de 1999). "Estudio de las interacciones de la surfactina con vesículas de fosfolípidos". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1418 (2): 307–19. doi : 10.1016/S0005-2736(99)00039-5 . PMID  10320682.
  7. ^ Hue N, Serani L, Laprévote O (2001). "Investigación estructural de peptidolípidos cíclicos de Bacillus subtilis mediante espectrometría de masas en tándem de alta energía". Rapid Communications in Mass Spectrometry . 15 (3): 203–9. Bibcode :2001RCMS...15..203H. doi :10.1002/1097-0231(20010215)15:3<203::AID-RCM212>3.0.CO;2-6. PMID  11180551.
  8. ^ Tsan P, Volpon L, Besson F, Lancelin JM (febrero de 2007). "Estructura y dinámica de la surfactina estudiada por RMN en medios micelares". Revista de la Sociedad Química Americana . 129 (7): 1968–77. doi :10.1021/ja066117q. PMID  17256853.
  9. ^ Yeh MS, Wei YH, Chang JS (2005). "Producción mejorada de surfactina a partir de Bacillus subtilis mediante la adición de portadores sólidos". Progreso en biotecnología . 21 (4): 1329–34. doi :10.1021/bp050040c. PMID  16080719. S2CID  20942103.
  10. ^ Wójtowicz K, Czogalla A, Trombik T, Łukaszewicz M (1 de diciembre de 2021). "Los lipopéptidos cíclicos de surfactina cambian la composición de la membrana plasmática y la organización lateral en células de mamíferos". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1863 (12): 183730. doi : 10.1016/j.bbamem.2021.183730 . ISSN  0005-2736. PMID  34419486.
  11. ^ ab Deleu M, Bouffioux O, Razafindralambo H, Paquot M, Hbid C, Thonart P, Jacques P, Brasseur R (abril de 2003). "Interacción de la surfactina con las membranas: un enfoque computacional" (PDF) . Langmuir . 19 (8): 3377–3385. doi :10.1021/la026543z.
  12. ^ Heerklotz H, Wieprecht T, Seelig J (abril de 2004). "Perturbación de la membrana por el lipopéptido surfactina y detergentes según se estudia mediante RMN de deuterio". The Journal of Physical Chemistry B . 108 (15): 4909–4915. doi :10.1021/jp0371938.
  13. ^ Kragh-Hansen, U, M Maire y J Moller. El mecanismo de solubilización de liposomas y membranas que contienen proteínas mediante detergente. Biophys. J. (1998) 75 : 2932–2946.
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  15. ^ Sudarmono P, Wibisana A, Listriyani LW, Sungkar S (10 de marzo de 2019). "Caracterización y evaluación antimicrobiana sinérgica de lipopéptidos de Bacillus amyloliquefaciens aislados de suelo contaminado con petróleo". Revista internacional de microbiología . 2019 : e3704198. doi : 10.1155/2019/3704198 . ISSN  1687-918X. PMC 6431436 . PMID  30956662. 
  16. ^ Heerklotz H, Seelig J (septiembre de 2001). "Acción similar a la de un detergente del péptido antibiótico surfactina sobre las membranas lipídicas". Biophysical Journal . 81 (3): 1547–54. Bibcode :2001BpJ....81.1547H. doi :10.1016/S0006-3495(01)75808-0. PMC 1301632 . PMID  11509367. 
  17. ^ Jung M, Lee S, Kim H (junio de 2000). "Estudios recientes sobre productos naturales como agentes anti-VIH". Química medicinal actual . 7 (6): 649–61. doi :10.2174/0929867003374822. PMID  10702631.
  18. ^ Dehghan-Noudeh G, Housaindokht M, Sedigeh Fazly Bazzar B (junio de 2005). "Aislamiento, caracterización e investigación de las actividades superficiales y hemolíticas de un biosurfactante lipopeptídico producido por Bacillus subtilis ATCC 6633". The Journal of Microbiology . 43 (3). The Microbiological Society of Korea: 272–276. PMID  15995646.