La suma , que incluye tanto la suma espacial como la suma temporal , es el proceso que determina si se generará o no un potencial de acción por los efectos combinados de señales excitadoras e inhibidoras , tanto de múltiples entradas simultáneas (suma espacial) como de entradas repetidas ( suma temporal). Dependiendo de la suma total de muchas entradas individuales, la suma puede alcanzar o no el voltaje umbral para desencadenar un potencial de acción. [1]
Los neurotransmisores liberados desde las terminales de una neurona presináptica se clasifican en una de dos categorías , dependiendo de los canales iónicos activados o modulados por el receptor del neurotransmisor . Los neurotransmisores excitadores producen la despolarización de la célula postsináptica, mientras que la hiperpolarización producida por un neurotransmisor inhibidor mitigará los efectos de un neurotransmisor excitador. [2] Esta despolarización se llama EPSP, o potencial postsináptico excitador , y la hiperpolarización se llama IPSP, o potencial postsináptico inhibidor .
Las únicas influencias que las neuronas pueden tener unas sobre otras son la excitación, la inhibición y, a través de transmisores moduladores, alterar la excitabilidad de las demás. A partir de un conjunto tan pequeño de interacciones básicas, una cadena de neuronas sólo puede producir una respuesta limitada. Una vía puede verse facilitada por estímulos excitadores; la eliminación de dichos aportes constituye desfacilitación . También se puede inhibir una vía; La eliminación de la entrada inhibidora constituye desinhibición , que, si otras fuentes de excitación están presentes en la entrada inhibidora, puede aumentar la excitación.
Cuando una neurona objetivo determinada recibe entradas de múltiples fuentes, esas entradas se pueden sumar espacialmente si las entradas llegan lo suficientemente cerca en el tiempo como para que la influencia de las primeras entradas aún no haya decaído. Si una neurona objetivo recibe información de un único terminal de axón y esa información se produce repetidamente en intervalos cortos, las entradas pueden sumarse temporalmente.
El sistema nervioso comenzó a incluirse dentro del alcance de los estudios fisiológicos generales a finales del siglo XIX, cuando Charles Sherrington comenzó a probar las propiedades eléctricas de las neuronas. Sus principales contribuciones a la neurofisiología involucraron el estudio del reflejo rotuliano y las inferencias que hizo entre las dos fuerzas recíprocas de excitación e inhibición. Postuló que el sitio donde se produce esta respuesta moduladora es el espacio intercelular de una vía unidireccional de circuitos neuronales. Introdujo por primera vez el posible papel de la evolución y la inhibición neuronal con su sugerencia de que "los centros superiores del cerebro inhiben las funciones excitadoras de los centros inferiores". [1]
Gran parte del conocimiento actual sobre la transmisión sináptica química se obtuvo de experimentos que analizaban los efectos de la liberación de acetilcolina en las uniones neuromusculares , también llamadas placas terminales . Los pioneros en esta área fueron Bernard Katz y Alan Hodgkin, quienes utilizaron el axón gigante del calamar como modelo experimental para el estudio del sistema nervioso. El tamaño relativamente grande de las neuronas permitió el uso de electrodos de punta fina para monitorear los cambios electrofisiológicos que fluctúan a través de la membrana. En 1941, la implementación por parte de Katz de microelectrodos en el nervio ciático gastrocnemio de las ancas de rana iluminó el campo. Pronto se generalizó que el potencial de placa terminal (PPE) por sí solo es lo que desencadena el potencial de acción muscular, que se manifiesta a través de las contracciones de las ancas de rana. [3]
Uno de los hallazgos fundamentales de Katz, en estudios realizados con Paul Fatt en 1951, fue que los cambios espontáneos en el potencial de la membrana de las células musculares ocurren incluso sin la estimulación de la neurona motora presináptica. Estos picos de potencial son similares a los potenciales de acción, excepto que son mucho más pequeños, normalmente menos de 1 mV; por eso se les llamó potenciales de placa terminal en miniatura (MEPP). En 1954, la introducción de las primeras imágenes de microscopía electrónica de terminales postsinápticas reveló que estos MEPP fueron creados por vesículas sinápticas que transportaban neurotransmisores. La naturaleza esporádica de la liberación de cantidades cuánticas de neurotransmisores llevó a la "hipótesis de las vesículas" de Katz y del Castillo, que atribuye la cuantificación de la liberación de transmisores a su asociación con las vesículas sinápticas. [3] Esto también le indicó a Katz que la generación de potencial de acción puede desencadenarse mediante la suma de estas unidades individuales, cada una equivalente a un MEPP. [4]
En cualquier momento dado, una neurona puede recibir potenciales postsinápticos de miles de otras neuronas. Que se alcance el umbral y se genere un potencial de acción depende de la suma espacial (es decir, de múltiples neuronas) y temporal (de una sola neurona) de todas las entradas en ese momento. Tradicionalmente se piensa que cuanto más cerca esté una sinapsis del cuerpo celular de la neurona, mayor será su influencia en la suma final. Esto se debe a que los potenciales postsinápticos viajan a través de dendritas que contienen una baja concentración de canales iónicos dependientes de voltaje . [5] Por lo tanto, el potencial postsináptico se atenúa cuando llega al cuerpo celular de la neurona. El cuerpo celular de la neurona actúa como una computadora integrando (sumando o sumando) los potenciales entrantes. El potencial neto luego se transmite al cono del axón , donde se inicia el potencial de acción. Otro factor que debe considerarse es la suma de las entradas sinápticas excitadoras e inhibidoras. La suma espacial de una entrada inhibidora anulará una entrada excitadora. Este efecto ampliamente observado se denomina "desvío" inhibidor de los EPSP. [5]
La suma espacial es un mecanismo para provocar un potencial de acción en una neurona con información de múltiples células presinápticas. Es la suma algebraica de potenciales de diferentes áreas de entrada, generalmente en las dendritas . La suma de los potenciales postsinápticos excitadores aumenta la probabilidad de que el potencial alcance el potencial umbral y genere un potencial de acción, mientras que la suma de los potenciales postsinápticos inhibidores puede impedir que la célula alcance un potencial de acción. Cuanto más cerca esté la entrada dendrítica del montículo del axón, más influirá el potencial en la probabilidad de que se active un potencial de acción en la célula postsináptica. [6]
La suma temporal ocurre cuando una alta frecuencia de potenciales de acción en la neurona presináptica provoca potenciales postsinápticos que se suman entre sí. [7] La duración de un potencial postsináptico es mayor que el intervalo entre los potenciales de acción entrantes. Si la constante de tiempo de la membrana celular es suficientemente larga, como es el caso del cuerpo celular, entonces la cantidad de suma aumenta. [6] La amplitud de un potencial postsináptico en el momento en que comienza el siguiente se sumará algebraicamente con él, generando un potencial mayor que los potenciales individuales. Esto permite que el potencial de membrana alcance el umbral para generar un potencial de acción. [8]
Los neurotransmisores se unen a receptores que abren o cierran canales iónicos en la célula postsináptica creando potenciales postsinápticos (PSP). Estos potenciales alteran las posibilidades de que ocurra un potencial de acción en una neurona postsináptica. Los PSP se consideran excitadores si aumentan la probabilidad de que ocurra un potencial de acción e inhibidores si disminuyen las posibilidades. [4]
Se sabe, por ejemplo, que el neurotransmisor glutamato desencadena potenciales postsinápticos excitadores (EPSP) en los vertebrados. La manipulación experimental puede provocar la liberación de glutamato mediante la estimulación no tetánica de una neurona presináptica. Luego, el glutamato se une a los receptores AMPA contenidos en la membrana postsináptica provocando la entrada de átomos de sodio cargados positivamente. [3] Este flujo entrante de sodio conduce a una despolarización a corto plazo de la neurona postsináptica y un EPSP. Si bien una única despolarización de este tipo puede no tener mucho efecto en la neurona postsináptica, las despolarizaciones repetidas causadas por estimulación de alta frecuencia pueden conducir a la suma de EPSP y a superar el umbral de potencial. [9]
A diferencia del glutamato, el neurotransmisor GABA funciona principalmente para desencadenar potenciales postsinápticos inhibidores (IPSP) en los vertebrados. La unión de GABA a un receptor postsináptico provoca la apertura de canales iónicos que provocan una entrada de iones de cloruro con carga negativa hacia el interior de la célula o una salida de iones de potasio con carga positiva hacia el exterior de la célula. [3] El efecto de estas dos opciones es la hiperpolarización de la célula postsináptica, o IPSP. La suma con otros IPSP y EPSP contrastantes determina si el potencial postsináptico alcanzará el umbral y provocará que se active un potencial de acción en la neurona postsináptica.
Mientras el potencial de membrana esté por debajo del umbral para disparar impulsos, el potencial de membrana puede sumar entradas. Es decir, si el neurotransmisor en una sinapsis causa una pequeña despolarización, una liberación simultánea del transmisor en otra sinapsis ubicada en otra parte del mismo cuerpo celular se sumará para causar una despolarización mayor. Esto se llama suma espacial y se complementa con la suma temporal, en la que las sucesivas liberaciones de transmisor desde una sinapsis causarán un cambio de polarización progresivo siempre que los cambios presinápticos ocurran más rápido que la tasa de desintegración de los cambios del potencial de membrana en la neurona postsináptica. [4] Los efectos de los neurotransmisores duran varias veces más que los impulsos presinápticos y, por lo tanto, permiten la suma de efectos. Por tanto, el EPSP se diferencia de los potenciales de acción en un sentido fundamental: suma las entradas y expresa una respuesta graduada, a diferencia de la respuesta de todo o nada de la descarga de impulsos. [10]
Al mismo tiempo que una determinada neurona postsináptica recibe y suma un neurotransmisor excitador, también puede estar recibiendo mensajes contradictorios que le indican que deje de disparar. Estas influencias inhibidoras (IPSP) están mediadas por sistemas de neurotransmisores inhibidores que hacen que las membranas postsinápticas se hiperpolaricen. [11] Tales efectos generalmente se atribuyen a la apertura de canales iónicos selectivos que permiten que el potasio intracelular salga de la célula postsináptica o que permita la entrada de cloruro extracelular. En cualquier caso, el efecto neto es aumentar la negatividad intracelular y alejar el potencial de membrana del umbral para generar impulsos. [8] [10]
Cuando los EPSP y los IPSP se generan simultáneamente en la misma celda, la respuesta de salida estará determinada por las fuerzas relativas de las entradas excitadoras e inhibidoras. Las instrucciones de salida quedan así determinadas por este procesamiento algebraico de la información. Debido a que el umbral de descarga a través de una sinapsis es función de las descargas presinápticas que actúan sobre ella, y debido a que una neurona determinada puede recibir ramas de muchos axones, el paso de impulsos en una red de tales sinapsis puede ser muy variado. [12] La versatilidad de la sinapsis surge de su capacidad para modificar información sumando algebraicamente señales de entrada. El cambio posterior en el umbral de estimulación de la membrana postsináptica puede potenciarse o inhibirse, dependiendo del químico transmisor involucrado y de las permeabilidades de los iones. Por tanto, la sinapsis actúa como un punto de decisión en el que converge la información y se modifica mediante el procesamiento algebraico de EPSP e IPSP. Además del mecanismo inhibidor del IPSP, existe un tipo de inhibición presináptica que implica una hiperpolarización en el axón inhibido o una despolarización persistente; si es lo primero o lo segundo depende de las neuronas específicas involucradas. [6]
Los microelectrodos utilizados por Katz y sus contemporáneos palidecen en comparación con las técnicas de grabación tecnológicamente avanzadas disponibles en la actualidad. La suma espacial comenzó a recibir mucha atención de la investigación cuando se desarrollaron técnicas que permitieron el registro simultáneo de múltiples loci en un árbol dendrítico. Muchos experimentos implican el uso de neuronas sensoriales, especialmente neuronas ópticas, porque incorporan constantemente una frecuencia variable de entradas tanto inhibidoras como excitadoras. Los estudios modernos de suma neuronal se centran en la atenuación de los potenciales postsinápticos en las dendritas y el cuerpo celular de una neurona. [1] Se dice que estas interacciones son no lineales, porque la respuesta es menor que la suma de las respuestas individuales. En ocasiones esto puede deberse a un fenómeno provocado por la inhibición llamado shunting , que es la conductancia disminuida de los potenciales postsinápticos excitadores. [8]
La inhibición de la derivación se exhibe en el trabajo de Michael Ariel y Naoki Kogo, quienes experimentaron con el registro de células completas en el núcleo óptico basal de la tortuga. Su trabajo demostró que la suma espacial de los potenciales postsinápticos excitadores e inhibidores causaba una atenuación de la respuesta excitadora durante la respuesta inhibidora la mayor parte del tiempo. También notaron un aumento temporal de la respuesta excitadora que se producía después de la atenuación. Como control, probaron la atenuación cuando los canales sensibles al voltaje eran activados por una corriente de hiperpolarización. Concluyeron que la atenuación no es causada por hiperpolarización sino por una apertura de los canales del receptor sináptico que provoca variaciones de conductancia. [13]
Con respecto a la estimulación nociceptiva , la suma espacial es la capacidad de integrar estímulos dolorosos de áreas grandes, mientras que la suma temporal se refiere a la capacidad de integrar estímulos nociceptivos repetitivos. El dolor generalizado y duradero es característico de muchos síndromes de dolor crónico. Esto sugiere que tanto la suma espacial como la temporal son importantes en las condiciones de dolor crónico. De hecho, a través de experimentos de estimulación por presión, se ha demostrado que la suma espacial facilita la suma temporal de las entradas nociceptivas, específicamente el dolor por presión. [14] Por lo tanto, apuntar simultáneamente a los mecanismos de suma espacial y temporal puede beneficiar el tratamiento de las condiciones de dolor crónico.