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ARN activador pequeño

Los ARN activadores pequeños (saRNA) son pequeños ARN bicatenarios ( dsRNA ) que se dirigen a los promotores de genes para inducir la activación de genes transcripcionales en un proceso conocido como activación de ARN (RNAa).

Se sabe que los dsRNA pequeños , como los pequeños ARN interferentes ( siRNA ) y los microARN ( miRNA ), son el desencadenante de un mecanismo conservado evolutivamente conocido como interferencia de ARN (RNAi). La RNAi invariablemente conduce al silenciamiento de genes a través de la remodelación de la cromatina para suprimir así la transcripción, degradando el ARNm complementario o bloqueando la traducción de proteínas. Más tarde se descubrió que los dsRNA también pueden actuar para activar la transcripción y, por lo tanto, se los denominó saRNA. Al dirigirse a secuencias seleccionadas en los promotores de genes, los saRNA inducen la expresión del gen objetivo a nivel transcripcional/epigenético. [1] [2]

Los saRNA tienen típicamente 21 nucleótidos de longitud con un saliente de 2 nucleótidos en el extremo 3' de cada hebra, la misma estructura que un siRNA típico. Para identificar un saRNA que pueda activar un gen de interés, se deben diseñar varios saRNA dentro de una región promotora de 1 a 2 kb siguiendo un conjunto de reglas [3] [4] y probarlos en células cultivadas. En algunos informes, los saRNA están diseñados de tal manera que se dirijan a las transcripciones no codificantes que se superponen a la secuencia promotora de un gen codificador de proteínas. [5] [6] Tanto los saRNA sintetizados químicamente como los saRNA expresados ​​como ARN de horquilla corta (shRNA) se han utilizado en experimentos in vitro e in vivo .

Se ha desarrollado un recurso en línea para saRNAs para integrar saRNAs verificados experimentalmente y las proteínas involucradas. [7]

Se ha sugerido el uso terapéutico de los saRNA. Se han probado en modelos animales para tratar tumores de vejiga, [8] carcinogénesis hepática, [9] [10] cáncer de páncreas, [11] y disfunción eréctil. [12]

En 2016, se inició un ensayo clínico de fase I en pacientes con cáncer de hígado avanzado [13] para el fármaco ARNm sa MTL-CEBPA, que tenía como objetivo completarse en 2021. [14]

Referencias

  1. ^ Li, Long-Cheng; Okino, Steven T.; Zhao, Hong; Pookot, Deepa; Place, Robert F.; Urakami, Shinji; Enokida, Hideki; Dahiya, Rajvir (14 de noviembre de 2006). "Los ARNbc pequeños inducen la activación transcripcional en células humanas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (46): 17337–17342. Bibcode :2006PNAS..10317337L. doi : 10.1073/pnas.0607015103 . ISSN  0027-8424. PMC  1859931 . PMID  17085592.
  2. ^ Janowski, Bethany A.; Younger, Scott T.; Hardy, Daniel B.; Ram, Rosalyn; Huffman, Kenneth E.; Corey, David R. (1 de marzo de 2007). "Activación de la expresión génica en células de mamíferos con ARN dúplex dirigidos al promotor". Nature Chemical Biology . 3 (3): 166–173. doi :10.1038/nchembio860. ISSN  1552-4450. PMID  17259978. S2CID  10716220.
  3. ^ Huang, Vera; Qin, Yi; Wang, Ji; Wang, Xiaoling; Place, Robert F.; Lin, Guiting; Lue, Tom F.; Li, Long-Cheng (1 de enero de 2010). "El ARNa se conserva en células de mamíferos". PLOS ONE . ​​5 (1): e8848. Bibcode :2010PLoSO...5.8848H. doi : 10.1371/journal.pone.0008848 . ISSN  1932-6203. PMC 2809750 . PMID  20107511. 
  4. ^ Wang, Ji; Place, Robert F.; Portnoy, Victoria; Huang, Vera; Kang, Moo Rim; Kosaka, Mika; Ho, Maurice Kwok Chung; Li, Long-Cheng (11 de marzo de 2015). "Inducción de la expresión génica mediante la selección de secuencias promotoras utilizando ARN activadores pequeños". Journal of Biological Methods . 2 (1): 14. doi :10.14440/jbm.2015.39. ISSN  2326-9901. PMC 4379447 . PMID  25839046. 
  5. ^ Voutila, Jon; Sætrom, Pål; Mintz, Paul; Sun, Guihua; Alluin, Jessica; Rossi, John J; Habib, Nagy A; Kasahara, Noriyuki (1 de agosto de 2012). "Cambios en el perfil de expresión génica después de la inducción mediada por ARN de activación corta de factores de pluripotencia endógenos en células madre mesenquimales humanas". Terapia molecular: ácidos nucleicos . 1 (8): e35. doi :10.1038/mtna.2012.20. ISSN  2162-2531. PMC 3437803 . PMID  23344177. 
  6. ^ Matsui, Masayuki; Chu, Yongjun; Zhang, Huiying; Gagnon, Keith T.; Jeque, Sarfraz; Kuchimanchi, Satya; Manoharan, Muthiah; Corey, David R.; Janowski, Betania A. (1 de diciembre de 2013). "El ARN promotor vincula la regulación transcripcional de los genes de la vía inflamatoria". Investigación de ácidos nucleicos . 41 (22): 10086–10109. doi : 10.1093/nar/gkt777. ISSN  1362-4962. PMC 3905862 . PMID  23999091. 
  7. ^ Dar, Showkat Ahmad; Kumar, Manoj (julio de 2018). "saRNAdb: recurso de ARN pequeños activadores para regular positivamente la expresión génica". Revista de biología molecular . 430 (15): 2212–2218. doi :10.1016/j.jmb.2018.03.023. PMID  29625201. S2CID  4936884.
  8. ^ Kang, Moo Rim; Yang, Glen; Place, Robert F.; Charisse, Klaus; Epstein-Barash, Hila; Manoharan, Muthiah; Li, Long-Cheng (1 de octubre de 2012). "La administración intravesical de ARN activador pequeño formulado en nanopartículas lipídicas inhibe el crecimiento de tumores ortotópicos de vejiga". Cancer Research . 72 (19): 5069–5079. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-12-1871 . ISSN  1538-7445. PMID  22869584.
  9. ^ Reebye, Vikash; Sætrom, Pål; Mintz, Paul J.; Huang, Kai-Wen; Swiderski, Piotr; Peng, Ling; Liu, Cheng; Liu, Xiaoxuan; Lindkaer-Jensen, Steen (1 de enero de 2014). "Un nuevo oligonucleótido de ARN mejora la función hepática e inhibe la carcinogénesis hepática in vivo". Hepatología . 59 (1): 216–227. doi :10.1002/hep.26669. ISSN  1527-3350. PMC 4655108 . PMID  23929703. 
  10. ^ Huan, Hongbo; Wen, Xudong; Chen, Xuejiao; Wu, Lili; Liu, Weihui; Habib, Nagy A.; Bie, Ping; Xia, Feng (1 de enero de 2016). "El ARN de activación corta de C / EBPα suprime la metástasis del carcinoma hepatocelular mediante la inhibición de la EMT mediada por señalización de EGFR / β-catenina". MÁS UNO . 11 (4): e0153117. Código Bib : 2016PLoSO..1153117H. doi : 10.1371/journal.pone.0153117 . ISSN  1932-6203. PMC 4822802 . PMID  27050434. 
  11. ^ Yoon, Sorah; Huang, Kai-Wen; Reebye, Vikash; Mintz, Paul; Tien, Yu-Wen; Lai, Hong-Shiee; Sætrom, Pål; Reccia, Isabella; Swiderski, Piotr (17 de marzo de 2016). "La administración dirigida de C/EBPα-saRNA por aptámeros de ARN específicos del adenocarcinoma ductal pancreático inhibe el crecimiento tumoral in vivo". Terapia molecular . 24 (6): 1106–16. doi :10.1038/mt.2016.60. ISSN  1525-0024. PMC 4923325 . PMID  26983359. 
  12. ^ Wang, Tao; Li, Mingchao; Yuan, Huixin; Zhan, Yin; Xu, Hua; Wang, Shaogang; Yang, Weiming; Liu, Jihong; Sí, Zhangqun (1 de agosto de 2013). "La regulación positiva de iNOS guiada por saRNA mejora la función eréctil de ratas diabéticas". La Revista de Urología . 190 (2): 790–798. doi :10.1016/j.juro.2013.03.043. ISSN  1527-3792. PMID  23523927.
  13. ^ "Primer estudio de seguridad y tolerabilidad en humanos de MTL-CEBPA en pacientes con cáncer de hígado avanzado - Ver texto completo - ClinicalTrials.gov". clinicaltrials.gov . Consultado el 12 de junio de 2016 .
  14. ^ Sarkar, Debashis; Plummer, Ruth; Meyer, Tim; Sodergren, Mikael H.; y 32 coautores más (2020). "MTL-CEBPA, un ARN activador pequeño que regula positivamente C/EBP-α en pacientes con cáncer de hígado avanzado: un ensayo de fase I abierto, multicéntrico y pionero en humanos". Clinical Cancer Research . 26 (15): 3936–3946. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-20-0414 . hdl : 10044/1/81948 . PMID  32357963 . Consultado el 29 de enero de 2021 .{{cite journal}}: CS1 maint: nombres numéricos: lista de autores ( enlace )

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