El sistema de glioxalasa es un conjunto de enzimas que llevan a cabo la desintoxicación del metilglioxal y otros aldehídos reactivos que se producen como parte normal del metabolismo . [1] [2] Este sistema ha sido estudiado tanto en bacterias como en eucariotas . [2] [3] [4] Esta desintoxicación se logra mediante la acción secuencial de dos enzimas dependientes de tiol; en primer lugar, la glioxalasa І , que cataliza la isomerización del aducto de hemitioacetal formado espontáneamente entre glutatión y 2-oxoaldehídos (como metilglioxal) en S-2-hidroxiacilglutatión. [5] [6] En segundo lugar, la glioxalasa ІІ hidroliza estos tiolésteres y, en el caso del catabolismo del metilglioxal, produce D-lactato y GSH a partir de SD-lactoil-glutatión. [7]
Este sistema muestra muchas de las características típicas de las enzimas que eliminan toxinas endógenas. En primer lugar, en contraste con la sorprendente variedad de sustratos de muchas de las enzimas involucradas en el metabolismo de xenobióticos , muestra una estrecha especificidad de sustrato. [3] En segundo lugar, se requieren tioles intracelulares como parte de su mecanismo enzimático y, en tercer lugar, el sistema actúa para reciclar metabolitos reactivos a una forma que puede ser útil para el metabolismo celular.
Glioxalasa I (GLO1), glioxalasa II (GLO2) y glutatión reducido (GSH). En las bacterias, existe una enzima adicional que funciona si no hay GSH, se llama tercera proteína glioxalasa, glioxalasa 3 (GLO3). La GLO3 aún no se ha encontrado en humanos. [2] [8]
La vía comienza con el metilglioxal (MG), que se produce a partir de reacciones no enzimáticas con DHAP o G3P producidas en la glucólisis. El metilglioxal luego se convierte en Sd-lactoilglutatión por la enzima GLO1 con una cantidad catalítica de GSH, que se hidroliza en D-lactato no tóxico a través de GLO2, durante el cual el GSH se reforma para ser consumido nuevamente por GLO1 con una nueva molécula de MG. [2] El D-lactato finalmente se metaboliza en piruvato . [8]
Existen varios inductores de moléculas pequeñas que pueden inducir la vía de la glioxalasa ya sea promoviendo la función de GLO1 para aumentar la conversión de MG en D-lactato, que se denominan activadores de GLO1, o reduciendo directamente los niveles de MG o los niveles de sustrato de MG, que se denominan depuradores de MG. Los activadores de GLO1 incluyen el fármaco sintético candesartán o los compuestos naturales resveratrol , fisetina , la combinación binaria de trans-resveratrol y hesperetina (tRES-HESP), mangiferina , isotiocianato de alilo , isotiocianato de fenetilo , sulforafano y metil bardoxolona , y los depuradores de MG incluyen aminoguanidina , alagebrio y benfotiamina . También existe la pequeña molécula piridoxamina , que actúa como activador de GLO1 y depurador de MG. [8]
Se han descubierto muchos inhibidores de GLO1 ya que la actividad de GLO1 tiende a promoverse en las células cancerosas, por lo que GLO1 sirve como un objetivo terapéutico potencial para el tratamiento farmacológico contra el cáncer y ha sido el foco de muchos estudios de investigación sobre su regulación en las células tumorales. [8]
La hiperglucemia , un efecto secundario causado por la diabetes, se combina con el estrés oxidativo para crear productos finales de glicación avanzada (AGE) que pueden provocar retinopatía diabética (RD) y causar síntomas como ceguera en adultos. [9]
La manipulación del sistema de glioxalasa en la retina de ratones ha demostrado que existe la posibilidad de utilizar el sistema de glioxalasa como tratamiento terapéutico para la RD al reducir la producción de AGE. [9]
El estrés oxidativo puede provocar el empeoramiento de enfermedades neurológicas como el Alzheimer , el Parkinson y el trastorno del espectro autista . Se ha descubierto que los flavonoides , un tipo de antioxidante que combate el estrés oxidativo en el cuerpo, ayudan a disminuir la producción de especies radicales de oxígeno (ROS), principalmente al prevenir la formación de radicales libres, pero también parcialmente al promover la vía de la glioxalasa mediante el aumento de la transcripción de GSH y las subunidades constituyentes de GSH para aumentar los niveles intracelulares de GSH. [10]
Aunque la vía de la glioxalasa es el principal sistema metabólico que reduce los niveles de metilglioxal en la célula, también se ha descubierto que otras enzimas convierten el metilglioxal en especies no productoras de AGE: específicamente, el 99% de la MG es procesada por el metabolismo de la glioxalasa, mientras que menos del 1% es metabolizado en hidroxiacetona por las aldo-ceto reductasas (AKR) o en piruvato por las aldehído deshidrogenasas (ALDH). [8] Se ha descubierto que otras reacciones producen MG que también alimentan la vía de la glioxalasa. Estas reacciones incluyen el catabolismo de la treonina y la acetona , la peroxidación de los lípidos , la autooxidación de la glucosa y la degradación de las proteínas glicosiladas. [8]