Los factores ambientales pueden afectar el envejecimiento ; por ejemplo, la sobreexposición a la radiación ultravioleta acelera el envejecimiento de la piel . Diferentes partes del cuerpo pueden envejecer a diferentes ritmos y de forma distinta, incluido el cerebro , el sistema cardiovascular y los músculos. De manera similar, las funciones pueden disminuir claramente con el envejecimiento, incluido el control del movimiento y la memoria . Dos organismos de la misma especie también pueden envejecer a diferentes ritmos, lo que hace que el envejecimiento biológico y el envejecimiento cronológico sean conceptos distintos.
El envejecimiento se caracteriza por la disminución de la capacidad de respuesta al estrés, un mayor desequilibrio homeostático y un mayor riesgo de enfermedades asociadas al envejecimiento, como el cáncer y las enfermedades cardíacas . El envejecimiento se ha definido como "un deterioro progresivo de la función fisiológica, un proceso intrínseco relacionado con la edad de pérdida de viabilidad y aumento de la vulnerabilidad". [3]
En 2013, un grupo de científicos definió nueve características del envejecimiento que son comunes entre los organismos, con énfasis en los mamíferos:
El medio ambiente induce daños a varios niveles, por ejemplo, daños al ADN y daños a los tejidos y células por radicales de oxígeno (ampliamente conocidos como radicales libres ), y parte de este daño no se repara y, por lo tanto, se acumula con el tiempo. [6] La clonación a partir de células somáticas en lugar de células germinales puede comenzar la vida con una carga inicial de daño mayor. La oveja Dolly murió joven de una enfermedad pulmonar contagiosa, pero se necesitarían datos sobre una población completa de individuos clonados para medir las tasas de mortalidad y cuantificar el envejecimiento. [ cita requerida ]
El teórico evolucionista George Williams escribió: "Es notable que después de una hazaña aparentemente milagrosa de morfogénesis , un metazoo complejo sea incapaz de realizar la tarea mucho más simple de simplemente mantener lo que ya está formado". [7]
Variación entre especies
Las distintas velocidades con las que aumenta la mortalidad con la edad corresponden a distintas esperanzas de vida máximas entre especies . Por ejemplo, un ratón es anciano a los 3 años, un ser humano es anciano a los 80 años [8] , y los árboles de ginkgo muestran poco efecto de la edad incluso a los 667 años [9] .
Casi todos los organismos envejecen, incluidas las bacterias que tienen asimetrías entre las células "madre" e "hija" tras la división celular , en las que la célula madre experimenta envejecimiento, mientras que la hija se rejuvenece. [10] [11] Hay una senescencia insignificante en algunos grupos, como el género Hydra . [12] Los platelmintos planarios tienen "una capacidad regenerativa de telómeros aparentemente ilimitada alimentada por una población de células madre adultas altamente proliferativas ". [13] Estas planarias no son biológicamente inmortales , sino que su tasa de mortalidad aumenta lentamente con la edad. Los organismos que se cree que son biológicamente inmortales serían, en un caso, Turritopsis dohrnii , también conocida como la "medusa inmortal", debido a su capacidad de volver a su juventud cuando sufre estrés durante la edad adulta. [14] Se observa que el sistema reproductivo permanece intacto, e incluso existen las gónadas de Turritopsis dohrnii . [15]
Algunas especies presentan "senescencia negativa", en la que la capacidad de reproducción aumenta o es estable y la mortalidad disminuye con la edad, como resultado de las ventajas del aumento del tamaño corporal durante el envejecimiento. [16]
Teorías del envejecimiento
Se han propuesto más de 300 teorías diferentes para explicar la naturaleza (mecanismos) y las causas (razones de la aparición natural o factores) del envejecimiento. [17] [ cita(s) adicional(es) necesaria(s ) ] Las buenas teorías explicarían tanto las observaciones pasadas como las predicciones de los resultados de experimentos futuros. Algunas de las teorías pueden complementarse entre sí, superponerse, contradecirse o no excluir a otras teorías. [ cita requerida ]
Las teorías del envejecimiento se dividen en dos grandes categorías: las teorías evolutivas y las teorías mecanicistas. Las teorías evolutivas explican principalmente por qué se produce el envejecimiento [18] , pero no se ocupan de los mecanismos moleculares que impulsan el proceso. Todas las teorías evolutivas del envejecimiento se basan en los mecanismos básicos de que la fuerza de la selección natural disminuye con la edad [19] [20] . Las teorías mecanicistas del envejecimiento se pueden dividir en teorías que proponen que el envejecimiento está programado y teorías de acumulación de daños, es decir, las que proponen que el envejecimiento es causado por cambios moleculares específicos que ocurren con el tiempo.
El proceso de envejecimiento se puede explicar con diferentes teorías. Estas son teorías evolutivas, teorías moleculares, teorías de sistemas y teorías celulares. La teoría evolutiva del envejecimiento fue propuesta por primera vez a fines de la década de 1940 y puede explicarse brevemente por la acumulación de mutaciones ( evolución del envejecimiento ), soma desechable y la hipótesis de pleiotropía antagónica . Las teorías moleculares del envejecimiento incluyen fenómenos como la regulación genética ( expresión génica ), restricción de codones, catástrofe de errores , mutación somática, acumulación de daño en el material genético (ADN) ( teoría del envejecimiento por daño del ADN ) y disdiferenciación. Las teorías de sistemas incluyen el enfoque inmunológico del envejecimiento, la tasa de vida y las alteraciones en los mecanismos de control neuroendocrino. ( Ver homeostasis ). La teoría celular del envejecimiento puede categorizarse como teoría de los telómeros , teoría de los radicales libres ( teoría del envejecimiento por radicales libres ) y apoptosis . La teoría de las células madre del envejecimiento también es una subcategoría de las teorías celulares.
Teorías evolutivas del envejecimiento
Pleiotropía antagónica
Una teoría fue propuesta por George C. Williams [7] e implica pleiotropía antagónica . Un solo gen puede afectar múltiples rasgos. Algunos rasgos que aumentan la aptitud en las primeras etapas de la vida también pueden tener efectos negativos más adelante. Pero, debido a que muchos más individuos viven a edades tempranas que en edades avanzadas, incluso pequeños efectos positivos tempranos pueden ser fuertemente seleccionados a favor, y grandes efectos negativos más adelante pueden ser seleccionados muy débilmente en contra. Williams sugirió el siguiente ejemplo: Tal vez un gen codifica la deposición de calcio en los huesos, lo que promueve la supervivencia juvenil y, por lo tanto, será favorecido por la selección natural; sin embargo, este mismo gen promueve la deposición de calcio en las arterias, causando efectos ateroscleróticos negativos en la vejez. Por lo tanto, los cambios biológicos dañinos en la vejez pueden resultar de la selección de genes pleiotrópicos que son beneficiosos en las primeras etapas de la vida pero dañinos más adelante. En este caso, la presión de selección es relativamente alta cuando el valor reproductivo de Fisher es alto y relativamente baja cuando el valor reproductivo de Fisher es bajo.
Teoría del envejecimiento: compensación entre cáncer y senescencia celular
Las células senescentes de un organismo multicelular pueden ser eliminadas por competencia entre células, pero esto aumenta el riesgo de cáncer. Esto conduce a un dilema ineludible entre dos posibilidades: la acumulación de células senescentes fisiológicamente inútiles y el cáncer, las cuales conducen a tasas de mortalidad cada vez mayores con la edad. [2]
Soma desechable
La teoría del envejecimiento del soma desechable fue propuesta por Thomas Kirkwood en 1977. [1] [21] La teoría sugiere que el envejecimiento ocurre debido a una estrategia en la que un individuo solo invierte en el mantenimiento del soma mientras tenga una posibilidad realista de supervivencia. [22] Una especie que utiliza los recursos de manera más eficiente vivirá más tiempo y, por lo tanto, podrá transmitir información genética a la siguiente generación. Las demandas de reproducción son altas, por lo que se invierte menos esfuerzo en la reparación y el mantenimiento de las células somáticas, en comparación con las células de la línea germinal , con el fin de centrarse en la reproducción y la supervivencia de la especie. [23]
Teorías del envejecimiento programado
Las teorías programadas del envejecimiento postulan que el envejecimiento es adaptativo, invocando normalmente la selección para la capacidad de evolución o la selección grupal .
La teoría del ciclo celular reproductivo sugiere que el envejecimiento está regulado por cambios en la señalización hormonal a lo largo de la vida. [24]
Teorías de acumulación de daños
La teoría de los radicales libres en el envejecimiento
Una de las teorías más destacadas sobre el envejecimiento fue propuesta por primera vez por Harman en 1956. [25] Postula que los radicales libres producidos por el oxígeno disuelto, la radiación, la respiración celular y otras fuentes causan daño a las máquinas moleculares de la célula y las desgastan gradualmente. Esto también se conoce como estrés oxidativo .
Hay evidencia sustancial que respalda esta teoría: los animales viejos tienen mayores cantidades de proteínas oxidadas, ADN y lípidos que sus contrapartes más jóvenes. [26] [27]
Si bien puede haber cierta validez en la idea de que para varios tipos de daño específico detallados a continuación que son subproductos del metabolismo , en igualdad de condiciones, un metabolismo rápido puede reducir la expectativa de vida, en general esta teoría no explica adecuadamente las diferencias en la expectativa de vida ni dentro ni entre especies. Los animales con restricción calórica procesan tantas o más calorías por gramo de masa corporal que sus contrapartes alimentadas ad libitum , pero exhiben expectativas de vida sustancialmente más largas. [ cita requerida ] De manera similar, la tasa metabólica es un mal predictor de la expectativa de vida para aves, murciélagos y otras especies que, se presume, han reducido la mortalidad por depredación y, por lo tanto, han desarrollado expectativas de vida largas incluso en presencia de tasas metabólicas muy altas. [ 29 ] En un análisis de 2007 se demostró que, cuando se emplean métodos estadísticos modernos para corregir los efectos del tamaño corporal y la filogenia , la tasa metabólica no se correlaciona con la longevidad en mamíferos o aves. [ 30 ]
Con respecto a los tipos específicos de daño químico causado por el metabolismo, se sugiere que el daño a los biopolímeros de larga duración , como las proteínas estructurales o el ADN , causado por agentes químicos ubicuos en el cuerpo como el oxígeno y los azúcares , son en parte responsables del envejecimiento. El daño puede incluir la rotura de cadenas de biopolímeros, la reticulación de biopolímeros o la unión química de sustituyentes no naturales ( haptenos ) a los biopolímeros. [ cita requerida ]
En condiciones aeróbicas normales, aproximadamente el 4% del oxígeno metabolizado por las mitocondrias se convierte en ion superóxido , que posteriormente puede convertirse en peróxido de hidrógeno , radical hidroxilo y eventualmente otras especies reactivas incluyendo otros peróxidos y oxígeno singlete , que pueden, a su vez, generar radicales libres capaces de dañar las proteínas estructurales y el ADN. [6] Ciertos iones metálicos que se encuentran en el cuerpo, como el cobre y el hierro , pueden participar en el proceso. (En la enfermedad de Wilson , un defecto hereditario que hace que el cuerpo retenga cobre, algunos de los síntomas se parecen a la senescencia acelerada). Estos procesos denominados estrés oxidativo están relacionados con los posibles beneficios de los antioxidantes polifenólicos dietéticos, por ejemplo , en el café [31] y el té [32] . Sin embargo, sus efectos típicamente positivos en la esperanza de vida cuando el consumo es moderado [33] [34] [35] también se han explicado por los efectos en la autofagia [36] , el metabolismo de la glucosa [37] y la AMPK [38] .
Los azúcares como la glucosa y la fructosa pueden reaccionar con ciertos aminoácidos como la lisina y la arginina y ciertas bases de ADN como la guanina para producir aductos de azúcar, en un proceso llamado glicación . Estos aductos pueden reorganizarse aún más para formar especies reactivas, que luego pueden unir de forma cruzada las proteínas estructurales o el ADN con biopolímeros similares u otras biomoléculas como proteínas no estructurales. Las personas con diabetes , que tienen niveles elevados de azúcar en sangre , desarrollan trastornos asociados a la senescencia mucho antes que la población general, pero pueden retrasar dichos trastornos mediante un control riguroso de sus niveles de azúcar en sangre. Existe evidencia de que el daño del azúcar está relacionado con el daño oxidativo en un proceso denominado glicoxidación .
En una revisión de 2021 se propuso que el daño del ADN es la causa subyacente del envejecimiento debido al vínculo mecanicista del daño del ADN con casi todos los aspectos del fenotipo del envejecimiento. [42] Se encontró que una tasa más lenta de acumulación de daño del ADN medida por el marcador de daño del ADN gamma H2AX en leucocitos se correlacionaba con una mayor esperanza de vida en comparaciones de delfines , cabras , renos , flamencos americanos y buitres leonados . [43] Las alteraciones epigenéticas inducidas por daño del ADN , como la metilación del ADN y muchas modificaciones de histonas , parecen ser de particular importancia para el proceso de envejecimiento. [42] La evidencia de la teoría de que el daño del ADN es la causa fundamental del envejecimiento se revisó por primera vez en 1981. [44]
Acumulación de mutaciones
La selección natural puede favorecer la aparición de alelos letales y nocivos si sus efectos se hacen sentir después de la reproducción. El genetista JBS Haldane se preguntó por qué la mutación dominante que causa la enfermedad de Huntington permanecía en la población y por qué la selección natural no la había eliminado. Esta enfermedad neurológica aparece (de media) a los 45 años y es invariablemente mortal en un plazo de 10 a 20 años. Haldane supuso que, en la prehistoria humana, pocos sobrevivían hasta los 45 años. Puesto que pocos vivían a edades más avanzadas y su contribución a la siguiente generación era, por tanto, pequeña en relación con las grandes cohortes de grupos de edad más jóvenes, la fuerza de la selección contra esas mutaciones deletéreas de acción tardía era correspondientemente pequeña. Por tanto, una carga genética de mutaciones deletéreas de acción tardía podría ser sustancial en el equilibrio mutación-selección . Este concepto llegó a conocerse como la sombra de selección . [45]
Peter Medawar formalizó esta observación en su teoría de la acumulación de mutaciones para el envejecimiento. [46] [47] "La fuerza de la selección natural se debilita con el aumento de la edad, incluso en una población teóricamente inmortal, siempre que esté expuesta a peligros reales de mortalidad. Si un desastre genético... ocurre lo suficientemente tarde en la vida individual, sus consecuencias pueden ser completamente insignificantes". Los peligros independientes de la edad, como la depredación, las enfermedades y los accidentes, llamados " mortalidad extrínseca ", significan que incluso una población con una senescencia insignificante tendrá menos individuos vivos en los grupos de mayor edad.
Otros daños
Un estudio concluyó que los retrovirus en los genomas humanos pueden despertar de estados latentes y contribuir al envejecimiento, que puede bloquearse mediante anticuerpos neutralizantes , aliviando "la senescencia celular y la degeneración tisular y, en cierta medida, el envejecimiento del organismo". [48]
Teorías sobre el envejecimiento a partir de células madre
La teoría de las células madre del envejecimiento postula que el proceso de envejecimiento es el resultado de la incapacidad de varios tipos de células madre para continuar reponiendo los tejidos de un organismo con células diferenciadas funcionales capaces de mantener la función original de ese tejido (u órgano ). La acumulación de daños y errores en el material genético siempre es un problema para los sistemas independientemente de la edad. El número de células madre en las personas jóvenes es mucho mayor que en las personas mayores y, por lo tanto, crea un mecanismo de reemplazo mejor y más eficiente en los jóvenes al contrario que en los viejos. En otras palabras, el envejecimiento no es una cuestión de aumento del daño, sino de falta de reemplazo debido a una disminución del número de células madre. Las células madre disminuyen en número y tienden a perder la capacidad de diferenciarse en progenies o linajes linfoides y linajes mieloides .
Mantener el equilibrio dinámico de los grupos de células madre requiere varias condiciones. El equilibrio entre la proliferación y la inactividad, junto con el retorno ( véase nicho ) y la autorrenovación de las células madre hematopoyéticas son elementos favorables al mantenimiento del grupo de células madre, mientras que la diferenciación, la movilización y la senescencia son elementos perjudiciales. Estos efectos perjudiciales acabarán provocando apoptosis .
También existen varios desafíos en lo que respecta al uso terapéutico de las células madre y su capacidad para reponer órganos y tejidos. En primer lugar, diferentes células pueden tener diferentes esperanzas de vida a pesar de que se originan a partir de las mismas células madre ( ver Células T y eritrocitos ), lo que significa que el envejecimiento puede ocurrir de manera diferente en células que tienen una esperanza de vida más larga en comparación con las que tienen una esperanza de vida más corta. Además, el esfuerzo continuo para reemplazar las células somáticas puede causar el agotamiento de las células madre. [49]
Envejecimiento de las células madre hematopoyéticas
Las células madre hematopoyéticas (CMH) regeneran el sistema sanguíneo a lo largo de la vida y mantienen la homeostasis. [50] Las roturas de cadenas de ADN se acumulan en las CMH a largo plazo durante el envejecimiento. [51] [52] Esta acumulación está asociada con una amplia atenuación de las vías de reparación y respuesta del ADN que depende de la inactividad de las CMH. [52] La ADN ligasa 4 (Lig4) tiene un papel altamente específico en la reparación de roturas de doble cadena mediante la unión de extremos no homólogos (NHEJ). La deficiencia de Lig4 en el ratón causa una pérdida progresiva de CMH durante el envejecimiento. [53] Estos hallazgos sugieren que la NHEJ es un determinante clave de la capacidad de las CMH para mantenerse a sí mismas a lo largo del tiempo. [53]
Diversidad de células madre hematopoyéticas envejecidas
Un estudio mostró que la diversidad clonal de células madre que producen células sanguíneas se reduce drásticamente alrededor de los 70 años a unas pocas de crecimiento más rápido , lo que confirma una nueva teoría del envejecimiento que podría permitir un envejecimiento saludable. [54] [55]
Pérdida del cromosoma Y por mosaico hematopoyético
Si diferentes individuos envejecen a diferentes ritmos, entonces la fecundidad, la mortalidad y la capacidad funcional podrían predecirse mejor mediante biomarcadores que mediante la edad cronológica. [58] [59] Sin embargo, el encanecimiento del cabello , [60] el envejecimiento facial , las arrugas de la piel y otros cambios comunes observados con el envejecimiento no son mejores indicadores de la funcionalidad futura que la edad cronológica. Los biogerontólogos han continuado sus esfuerzos para encontrar y validar biomarcadores del envejecimiento, pero hasta ahora el éxito ha sido limitado.
Los niveles de células T de memoria CD4 y CD8 y de células T ingenuas se han utilizado para brindar buenas predicciones de la esperanza de vida de ratones de mediana edad. [61]
Relojes envejecidos
Existe interés en un reloj epigenético como biomarcador del envejecimiento, basado en su capacidad para predecir la edad cronológica humana. [62] La bioquímica sanguínea básica y los recuentos celulares también se pueden utilizar para predecir con precisión la edad cronológica. [63] También es posible predecir la edad cronológica humana utilizando relojes de envejecimiento transcriptómico. [64]
Se están realizando investigaciones y desarrollando más biomarcadores, sistemas de detección y sistemas de software para medir la edad biológica de diferentes tejidos o sistemas o en general. Por ejemplo, un software de aprendizaje profundo (DL) que utiliza imágenes de resonancia magnética anatómica estimó la edad cerebral con una precisión relativamente alta, incluida la detección de signos tempranos de la enfermedad de Alzheimer y patrones neuroanatómicos variables del envejecimiento neurológico, [65] y se informó que una herramienta de DL calcula la edad inflamatoria de una persona en función de patrones de inflamación sistémica relacionada con la edad. [66]
Los relojes de envejecimiento se han utilizado para evaluar los impactos de las intervenciones en los seres humanos, incluidas las terapias combinadas . [67] [ cita(s) adicional(es) necesaria(s) ] El uso de relojes de envejecimiento para identificar y evaluar intervenciones de longevidad representa un objetivo fundamental en la investigación de la biología del envejecimiento. Sin embargo, lograr este objetivo requiere superar numerosos desafíos e implementar pasos de validación adicionales. [68] [69]
La expresión genética no está perfectamente controlada y es posible que las fluctuaciones aleatorias en los niveles de expresión de muchos genes contribuyan al proceso de envejecimiento, como lo sugiere un estudio de dichos genes en levaduras. [70] Las células individuales, que son genéticamente idénticas, pueden tener respuestas sustancialmente diferentes a los estímulos externos y una esperanza de vida marcadamente diferente, lo que indica que los factores epigenéticos desempeñan un papel importante en la expresión genética y el envejecimiento, así como los factores genéticos. Existe una investigación sobre la epigenética del envejecimiento .
La capacidad de reparar roturas de doble cadena de ADN disminuye con el envejecimiento en ratones [71] y humanos. [72]
Un estudio indica que el envejecimiento puede cambiar la actividad hacia genes cortos o longitudes de transcripción más cortas y que esto se puede contrarrestar con intervenciones. [74]
La esperanza de vida y el envejecimiento en la sociedad
La esperanza de vida saludable puede definirse en términos generales como el período de la vida en el que una persona está sana , por ejemplo, libre de enfermedades significativas [76] o de deterioro de las capacidades (por ejemplo, de los sentidos, los músculos, la resistencia y la cognición ).
El envejecimiento biológico o LHG conlleva una gran carga de costos para la sociedad, incluidos los costos potencialmente crecientes de la atención médica (también dependiendo de los tipos y costos de los tratamientos ). [75] [79] Esto, junto con la calidad de vida global o el bienestar , resalta la importancia de extender la esperanza de vida saludable. [75]
Muchas medidas que pueden prolongar la expectativa de vida pueden también prolongar simultáneamente la expectativa de salud, aunque no necesariamente sea así, lo que indica que "la expectativa de vida ya no puede ser el único parámetro de interés" en la investigación relacionada. [80] Si bien los recientes aumentos de la expectativa de vida no fueron seguidos por una expansión "paralela" de la expectativa de salud, [75] la conciencia sobre el concepto y las cuestiones de expectativa de salud está rezagada a partir de 2017. [76] Los científicos han señalado que " las enfermedades crónicas del envejecimiento están aumentando y están infligiendo costos incalculables a la calidad de vida humana". [79]
Intervenciones
La extensión de la vida es el concepto de extender la esperanza de vida humana , ya sea modestamente a través de mejoras en la medicina o dramáticamente aumentando la esperanza de vida máxima más allá de su límite biológico generalmente establecido de alrededor de 125 años . [81] Varios investigadores en el área, junto con "extensionistas de la vida", " inmortalistas " o " longevistas " (aquellos que desean lograr vidas más largas), postulan que los avances futuros en el rejuvenecimiento de tejidos , células madre , medicina regenerativa , reparación molecular , terapia genética , productos farmacéuticos y reemplazo de órganos (como con órganos artificiales o xenotrasplantes ) eventualmente permitirán a los humanos tener vidas indefinidas a través del rejuvenecimiento completo a una condición juvenil saludable (agerasia [82] ). Las ramificaciones éticas, si la extensión de la vida se convierte en una posibilidad, son debatidas por los bioeticistas .
La venta de supuestos productos antienvejecimiento, como suplementos y terapias de reemplazo hormonal, es una industria global lucrativa. Por ejemplo, la industria que promueve el uso de hormonas como tratamiento para los consumidores para retrasar o revertir el proceso de envejecimiento en el mercado estadounidense generó alrededor de 50 mil millones de dólares de ingresos al año en 2009. [83] No se ha demostrado que el uso de dichos productos hormonales sea eficaz o seguro. [83] [84] [85] [86]
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