Un péptido señal (a veces denominado secuencia señal , señal de orientación , señal de localización , secuencia de localización , péptido de tránsito , secuencia líder o péptido líder ) es un péptido corto (generalmente de 16 a 30 aminoácidos de longitud) [1] presente en el extremo N (u ocasionalmente de manera no clásica en el extremo C [2] o internamente) de la mayoría de las proteínas recién sintetizadas que están destinadas hacia la vía secretora . [3] Estas proteínas incluyen aquellas que residen dentro de ciertos orgánulos (el retículo endoplasmático , Golgi o endosomas ), secretadas por la célula o insertadas en la mayoría de las membranas celulares. Aunque la mayoría de las proteínas unidas a la membrana de tipo I tienen péptidos señal, la mayoría de las proteínas unidas a la membrana de tipo II y de múltiples capas se dirigen a la vía secretora por su primer dominio transmembrana , que bioquímicamente se parece a una secuencia señal excepto que no está escindido. Son un tipo de péptido diana .
Los péptidos señal funcionan para incitar a una célula a translocar la proteína, generalmente a la membrana celular. En procariotas , los péptidos señal dirigen la proteína recién sintetizada al canal conductor de proteínas SecYEG, que está presente en la membrana plasmática . Existe un sistema homólogo en eucariotas , donde el péptido señal dirige la proteína recién sintetizada al canal Sec61, que comparte homología estructural y de secuencia con SecYEG, pero está presente en el retículo endoplasmático. [4] Tanto los canales SecYEG como Sec61 se conocen comúnmente como translocón , y el tránsito a través de este canal se conoce como translocación. Mientras que las proteínas secretadas se enhebran a través del canal, los dominios transmembrana pueden difundirse a través de una compuerta lateral en el translocón para dividirse en la membrana circundante.
El núcleo del péptido señal contiene un largo tramo de aminoácidos hidrófobos (de unos 5 a 16 residuos de longitud) [5] que tiene tendencia a formar una única hélice alfa y también se denomina "región h". Además, muchos péptidos señal comienzan con un corto tramo de aminoácidos con carga positiva, que puede ayudar a aplicar la topología adecuada del polipéptido durante la translocación mediante lo que se conoce como la regla del interior positivo . [6] Debido a su ubicación cercana al extremo N, se denomina "región n". Al final del péptido señal, normalmente hay un tramo de aminoácidos que la peptidasa señal reconoce y escinde y, por lo tanto, se denomina sitio de escisión. Este sitio de escisión está ausente en los dominios transmembrana que sirven como péptidos señal, que a veces se denominan secuencias de anclaje de señal. La peptidasa señal puede escindir durante o después de completar la translocación para generar un péptido señal libre y una proteína madura. Los péptidos señal libres son digeridos por proteasas específicas. Además, los distintos tipos de péptidos señal se dirigen a diferentes lugares de destino. Por ejemplo, la estructura de un péptido diana que se dirige al entorno mitocondrial difiere en términos de longitud y muestra un patrón alterno de pequeñas extensiones hidrofóbicas y cargadas positivamente. Los péptidos señal que se dirigen al núcleo se pueden encontrar tanto en el extremo N como en el extremo C de una proteína y, en la mayoría de los casos, se conservan en la proteína madura.
Es posible determinar la secuencia de aminoácidos del péptido señal N-terminal mediante la degradación de Edman , un procedimiento cíclico que escinde los aminoácidos uno a uno. [7] [8]
Tanto en procariotas como en eucariotas, las secuencias señal pueden actuar de forma cotraduccional o postraduccional.
La vía co-traduccional se inicia cuando el péptido señal emerge del ribosoma y es reconocido por la partícula de reconocimiento de señal (SRP). [9] La SRP detiene entonces la traducción posterior (el arresto de la traducción sólo ocurre en eucariotas) y dirige el complejo secuencia señal-ribosoma-ARNm al receptor SRP , que está presente en la superficie de la membrana plasmática (en procariotas) o del RE (en eucariotas). [10] Una vez que se completa la orientación a la membrana, la secuencia señal se inserta en el translocón. A continuación, los ribosomas se acoplan físicamente a la cara citoplasmática del translocón y se reanuda la síntesis de proteínas. [11]
La vía postraduccional se inicia después de que se completa la síntesis de proteínas. En procariotas, la secuencia señal de los sustratos postraduccionales es reconocida por la proteína chaperona SecB que transfiere la proteína a la ATPasa SecA , que a su vez bombea la proteína a través del translocón. Aunque se sabe que la translocación postraduccional ocurre en eucariotas, se comprende poco. Se sabe que en levaduras la translocación postraduccional requiere el translocón y dos proteínas adicionales unidas a la membrana, Sec62 y Sec63 . [12]
Los péptidos señal son extremadamente heterogéneos, muchos procariotas y eucariotas son funcionalmente intercambiables dentro o entre especies y todos determinan la eficiencia de la secreción de proteínas. [13] [14] [15]
En los vertebrados, la región del ARNm que codifica el péptido señal (es decir, la región codificante de la secuencia señal o SSCR) puede funcionar como un elemento del ARN con actividades específicas. Las SSCR promueven la exportación nuclear del ARNm y la localización adecuada en la superficie del retículo endoplasmático. Además, las SSCR tienen características de secuencia específicas: tienen un bajo contenido de adenina , están enriquecidas en ciertos motivos y tienden a estar presentes en el primer exón con una frecuencia mayor a la esperada. [16] [17]
Las proteínas sin péptidos señal también pueden secretarse mediante mecanismos no convencionales, como la interleucina o la galectina. [18] El proceso por el cual dichas proteínas secretoras acceden al exterior de la célula se denomina secreción de proteínas no convencionales (UPS). En las plantas, incluso el 50 % de las proteínas secretadas pueden depender de la UPS. [19]
Los péptidos señal suelen estar ubicados en el extremo N-terminal de las proteínas. Algunos tienen péptidos señal internos o C-terminales (ejemplos: señal de orientación peroxisomal y señal de localización nuclear). La estructura de estos péptidos señal no clásicos difiere enormemente de los péptidos señal N-terminales. [2]
Los péptidos señal no deben confundirse con los péptidos líderes que a veces codifica el ARNm líder, aunque a ambos se los denomina a veces de forma ambigua "péptidos líderes". Estos otros péptidos líderes son polipéptidos cortos que no funcionan en la localización de proteínas, sino que pueden regular la transcripción o la traducción de la proteína principal y no forman parte de la secuencia proteica final. Este tipo de péptido líder se refiere principalmente a una forma de regulación génica que se encuentra en las bacterias, aunque se utiliza un mecanismo similar para regular los genes eucariotas, que se conoce como uORF (marcos de lectura abiertos ascendentes).