La mecanotaxis se refiere al movimiento dirigido de la motilidad celular a través de señales mecánicas (p. ej., tensión de corte fluídica , gradientes de rigidez del sustrato, etc.). [1] [2] [3] En respuesta al esfuerzo cortante fluídico, por ejemplo, se ha demostrado que las células migran en la dirección del flujo de fluido. [1] [4] La mecanotaxis es fundamental en muchos procesos biológicos normales en animales, como la gastrulación, [5] la inflamación, [6] y la reparación en respuesta a una herida, [7] así como en los mecanismos de enfermedades como el tumor. metástasis. [7]
Un subconjunto de mecanotaxis, denominado durotaxis , se refiere específicamente a la migración celular guiada por gradientes en la rigidez del sustrato (es decir, rigidez). [2] [8] La observación de que ciertos tipos de células sembradas en un gradiente de rigidez del sustrato migran hacia arriba del gradiente (es decir, en la dirección del aumento de la rigidez del sustrato) fue reportada por primera vez por Lo et al. [9] El método principal para crear gradientes de rigidez para las células (por ejemplo, en biomateriales ) consiste en alterar el grado de reticulación en los polímeros para ajustar la rigidez del sustrato. [10] [11] Los gradientes de rigidez del sustrato alternativos incluyen gradientes de matriz de micropostes, donde la rigidez de los micropostes individuales aumenta en una única dirección diseñada. [8]
Hay varias formas en las que se puede influir en el patrón de migración de una célula, incluida la mecanotaxis, la quimiotaxis , que es el movimiento celular siguiendo un gradiente molecular, y la haptotaxis , que es el movimiento celular siguiendo un gradiente de adhesión. El primer subconjunto de mecanotaxis que se observó experimentalmente fue la durotaxis, que detalla cómo el contacto con un sustrato podría causar un cambio en el patrón de migración de una célula, [12] pero más recientemente los investigadores también han examinado cómo el contacto con una célula vecina podría causar cambios en el patrón de migración de una célula. patrón migratorio. Los investigadores comenzaron a investigar la mecanotaxis de las células endoteliales en los vasos sanguíneos y la reparación de heridas en los años 1990 y principios de los 2000. [13] A principios de los años 2000 y 2010 también se vio un mayor interés en la mecanotaxis en la comunidad de ingeniería biomédica como un método potencial de manipulación celular. [14]
Las células pueden detectar y reaccionar ante estímulos mecánicos de diversas formas. Un método es mediante la interacción de la E-cadherina presentada en la membrana celular. A medida que estos receptores interactúan y son atraídos o empujados, se puede crear tensión, lo que lleva a un cambio en la conformación de la alfa-catenina unida a la B-catenina en la porción intracelular de la E-cadherina. Esto provoca el reclutamiento de vinculina y conduce a un cambio en la conformación de la actina y en la orientación de la célula. Otra vía de señalización importante en la respuesta de una célula a estímulos mecánicos es la vía de polaridad celular plana (PCP) Wnt. Esta vía no canónica implica la activación de las familias de GTPasas Rho y Rac , que son esenciales en la reorganización del citoesqueleto en preparación para la migración celular. [15] [16] Cuando las células chocan, la señalización localizada de la vía PCP conduce a un cambio en la polaridad de la célula, redirigiendo la célula en una dirección diferente. [17]
Diferentes receptores celulares son importantes en la mecanotransducción celular involucrados en contacto con un sustrato como la matriz extracelular (MEC). Por ejemplo, muchos tipos de células expresan la integrina a5b1 en sus membranas, que puede unirse a un componente importante de la MEC llamado fibronectina. Esto conduce a una acumulación de integrinas en el área de contacto con la MEC, uniendo la MEC al citoesqueleto de la célula y permitiendo que se produzca la migración a lo largo de la MEC a través de la tensión en los puntos de unión (llamadas adherencias focales, FA) [18 ] y posteriormente el desmantelamiento de las FA a medida que avanza la célula. [13] Por esta razón, la elasticidad de la ECM u otro sustrato de unión es muy importante. La tensión creada por una célula que tira de un sustrato rígido debe alcanzar un cierto umbral para permitir que se produzca la mecanotaxis. [14]
La migración celular es esencial en el desarrollo embrionario temprano, ya que una característica definitoria de esta fase es el plegamiento y reorganización del embrión que ocurre durante y después de la gastrulación. Sin la migración celular, las estructuras complejas que involucran múltiples tipos de células que componen organismos complejos (como tejidos, órganos, extremidades, etc.) no se desarrollarían correctamente. Hay múltiples factores que influyen en el movimiento de las células durante el desarrollo, pero los factores que influyen en la mecanotaxis en el desarrollo a menudo implican interacciones entre las células o entre una célula y un sustrato como una yema o una membrana.
La inhibición por contacto de la locomoción está implicada en la migración de muchos tipos de células, incluidas las células de la cresta neural (NC) en los vertebrados que dan origen a células del sistema nervioso periférico (SNP), cartílago facial y otras células no neurales en todo el cuerpo. Las células NC son muy móviles, con protuberancias ricas en actina en el borde anterior de cada célula en la dirección de viaje. Cuando una célula NC choca con otra célula NC, se produce la activación de la vía de señalización de la polaridad celular plana (PCP) Wnt en el punto de contacto celular, lo que provoca la activación localizada del efector RhoA. Esta activación probablemente sea causada por interacciones entre cadherinas en las superficies celulares [19] y conduce a la retracción de las protuberancias celulares y a un cambio en la polaridad de la célula, lo que hace que la célula NC cambie de dirección. [17] Curiosamente, esta inhibición por contacto de la locomoción entre las células NC se combina con la tracción química entre las células NC, lo que permite a las células mantenerse en movimiento para una migración eficiente y permanecer juntas, [20] respectivamente, lo que lleva a una migración colectiva. Las células suelen estar influenciadas por las células circundantes hacia la migración colectiva en el desarrollo, [21] [22] [23], como las células polster, que son las primeras en internalizarse al inicio de la gastrulación en el pez cebra. [24] A diferencia de las células de la cresta neural, estas células no exhiben inhibición por contacto de la locomoción o tracción de la capa, sino que migran colectivamente debido a las interacciones de E-cadherina entre las células principales y las siguientes. Las siguientes células polster se polarizan y migran hacia el polo animal del embrión por razones desconocidas, alcanzando sus protuberancias ricas en actina hacia las células principales e induciendo interacciones entre las proteínas E-cadherina ubicadas en las membranas de las protuberancias celulares siguientes y las membranas celulares principales. Las interacciones entre las E-cadherinas crean tensión, lo que hace que la a-catenina interna (que une la E-cadherina extracelular con la actina intracelular) se estire hacia una configuración abierta, lo que lleva al reclutamiento de vinculina y, finalmente, a la orientación de la actina hacia la misma dirección de migración como las siguientes células. Sin estas interacciones E-cadherina, las células líderes exhibirán una migración no direccional.
En la cicatrización de heridas, la tensión de corte del líquido juega un papel importante en la mecanotaxis de las células endoteliales hacia el sitio de la herida. El revestimiento interno de los vasos sanguíneos está compuesto por estas células endoteliales, lo que significa que estas células experimentan continuamente tensión de corte de fluido debido a la sangre que corre a través de los vasos. Este estrés mecánico en el lado apical de las células endoteliales conduce a la señalización de integrinas, que implica el reclutamiento de quinasa de adhesión focal (FAK), Shc y Crk , [25] y conducirá a cambios en la adhesión célula-célula y célula-MEC. . Estos cambios implican protuberancias lamelipodiales y formación de adherencias focales (FA) en la parte frontal de la célula, así como el desmantelamiento de las FA en la parte posterior de la célula, y hacen que las células endoteliales se muevan en la dirección del flujo. [13] Se ha descubierto que el flujo laminar constante mejora la migración celular en las heridas y aumenta la velocidad de cierre de la herida. [13]