Dan Markingson (25 de noviembre de 1976 - 8 de mayo de 2004) fue un hombre de St. Paul, Minnesota, que se suicidó en un estudio de investigación psiquiátrico éticamente controvertido en la Universidad de Minnesota . Durante casi once años, los funcionarios de la Universidad de Minnesota defendieron la conducta de sus investigadores, a pesar de importantes críticas públicas, [1] [2] numerosos informes noticiosos, [3] [4] [5] [6] [7] y presiones para una investigación externa. [8] [9] [10] [11] En marzo de 2015, una investigación realizada por una agencia de vigilancia estatal encontró una serie de violaciones éticas importantes en el caso, incluidos graves conflictos de intereses e incentivos financieros, mala supervisión del estudio, presiones sobre Markingson para unirse al estudio mientras se encontraba en un estado altamente vulnerable, y una serie de declaraciones públicas engañosas por parte de funcionarios universitarios. [12] Poco después, la universidad suspendió el reclutamiento para estudios de investigación psiquiátrica. El 9 de abril de 2015, Charles Schulz, MD, anunció su dimisión como presidente del Departamento de Psiquiatría. [13]
Debido a las muchas cuestiones éticas involucradas en la historia de Markingson, ahora se utiliza como estudio de caso en muchos cursos universitarios de bioética . [14]
Dan Markingson fue criado en St. Paul, Minnesota por su madre, Mary Weiss, y obtuvo una licenciatura en literatura inglesa de la Universidad de Michigan . En el verano de 2003, cuando tenía 26 años, Markingson vivía en Los Ángeles, donde esperaba convertirse en guionista. Durante una visita a Los Ángeles, Weiss se alarmó por los cambios en el comportamiento de su hijo que sugerían que padecía una enfermedad mental grave. Ella lo convenció de que regresara a St. Paul. El 12 de noviembre de 2003, Markingson habló de una “tormenta” apocalíptica en la que se vería obligado a asesinar a personas, incluida su madre. Como resultado, fue admitido en una unidad psiquiátrica cerrada en el Centro Médico de la Universidad de Fairview . Su médico tratante fue el Dr. Stephen Olson, profesor asociado del Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Minnesota. [15]
Después de comenzar a tomar a Markingson risperidona (Risperdal), un fármaco antipsicótico, Olson escribió en apoyo de una petición para una orden de internamiento involuntario que enviaría a Markingson al Centro de Tratamiento Regional Metropolitano de Anoka, un hospital psiquiátrico estatal a largo plazo. [16] Un juez concedió la orden de internamiento el 17 de noviembre de 2003. [17] Otros dos médicos examinaron a Markingson como parte del proceso de internamiento y ambos notaron el pensamiento extremadamente desordenado de Markingson. [18] [19] Poco después, Olson solicitó que el tribunal concediera a Markingson una suspensión del compromiso, lo que le permitió a Markingson evitar el confinamiento involuntario en Anoka siempre que aceptara cumplir con el plan de tratamiento del Centro Médico de la Universidad de Fairview. Un juez accedió a esa solicitud el 20 de noviembre de 2003. [20]
Sin embargo, en lugar de simplemente tratar a Markingson, Olson le pidió que se inscribiera en el estudio CAFÉ patrocinado por AstraZeneca , que comparaba tres fármacos antipsicóticos atípicos. El estudio CAFÉ fue un estudio doble ciego de un año de duración dirigido a pacientes que experimentaban su primer episodio de psicosis . [21]
El 21 de noviembre de 2003, un día después de que se concediera la suspensión del compromiso, Jean Kenney, coordinadora del estudio, hizo que Markingson firmara un formulario de consentimiento informado para el estudio CAFÉ cuando su madre, Mary Weiss, no estaba presente. Weiss se opuso firmemente a la inscripción de su hijo en el estudio de investigación, pero sus objeciones fueron desestimadas. [22]
Dos semanas después, Markingson fue dado de alta y trasladado a Theo House, un centro residencial para enfermos mentales en St. Paul. Se le pidió que firmara un acuerdo de cuidados posteriores en el que declaraba que entendía que podría regresar a confinamiento involuntario si no tomaba la medicación del estudio o no asistía a sus citas del estudio CAFÉ. [23]
En el transcurso de los siguientes cinco meses, Mary Weiss se convenció de que el estado de Markingson se estaba deteriorando e intentó repetidamente sacarlo del estudio CAFÉ. [24] Advirtió al equipo de investigación de la Universidad de Minnesota que Markingson estaba en peligro de suicidio. El 11 de abril de 2004, dejó un mensaje de voz al coordinador del estudio, Jean Kenney, preguntándole: "¿Tenemos que esperar hasta que se mate o mate a alguien más antes de que alguien haga algo?". [25] El 8 de mayo, Markingson se suicidó con un cúter, casi decapitándose. Posteriormente, los análisis de laboratorio revelaron que había estado tomando quetiapina (Seroquel), producida por AstraZeneca. [26] [27]
La Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Minnesota recibió un informe de eventos adversos graves de Olson, pero no revisó ningún registro médico ni entrevistó a nadie más que a Olson. [28] El 22 de julio de 2005, la Administración de Alimentos y Medicamentos emitió un Informe de Inspección de Establecimiento. La inspectora de la FDA, Sharon Matson, no encontró ninguna infracción. [29]
Sin embargo, una investigación realizada por el Defensor del Pueblo para la Salud Mental y el Retraso Mental del estado encontró varias áreas de preocupación. [30] En una carta del 17 de junio de 2005, la Defensoría del Pueblo señaló que los pacientes bajo una orden de internamiento civil (internamiento involuntario) son especialmente vulnerables y necesitan protección especial. La carta también señalaba un conflicto de intereses, ya que Olson había trabajado como médico tratante de Markingson y como investigador principal del estudio en el que reclutó a Markingson.
En enero de 2007, Mary Weiss presentó una demanda contra la Universidad de Minnesota, pero un juez del condado de Hennepin dictaminó que la universidad tenía inmunidad legal (o discrecional). El juez permitió que procediera una demanda por negligencia contra Olson, que se resolvió en 75.000 dólares. [31] La Universidad de Minnesota presentó entonces una notificación para evaluar las costas contra Mary Weiss, exigiendo 57.000 dólares. [32] La universidad acordó retirar la demanda si Weiss aceptaba no apelar el fallo de inmunidad. [33]
El caso Markingson llamó la atención del público por primera vez cuando St. Paul Pioneer Press publicó una serie de tres partes en mayo de 2008. [34] La serie de Pioneer Press planteó preocupaciones sobre los vínculos financieros entre Olson y su co-investigador del estudio CAFÉ, Charles Schulz. , el presidente del Departamento de Psiquiatría, tuvo que AstraZeneca y otras compañías farmacéuticas. También señaló que el reclutamiento en el estudio CAFÉ había aumentado dramáticamente después de que la Universidad de Minnesota estableciera una unidad especial para pacientes psicóticos llamada Estación 12 en la que se evaluaba a cada paciente para un posible reclutamiento en un estudio de investigación.
En 2009, la legislatura del estado de Minnesota aprobó la “Ley Dan”, que imponía restricciones significativas a la capacidad de los psiquiatras de reclutar pacientes bajo órdenes de internamiento civil (internamiento involuntario) para estudios de drogas psiquiátricas. [35] [36]
En agosto de 2010, la revista Mother Jones publicó un artículo sobre el caso Markingson escrito por Carl Elliott, profesor del Centro de Bioética de la Universidad de Minnesota. [37] AstraZeneca, patrocinador del estudio CAFÉ, había pagado 520 millones de dólares para resolver una demanda federal por comercialización fraudulenta de su antipsicótico, Seroquel. [38] Documentos abiertos proporcionaron evidencia de que AstraZeneca había suprimido estudios de investigación desfavorables y manipulado los resultados de los estudios. [39] [40] Elliott citó la opinión de varios expertos de que el estudio CAFÉ había sido diseñado para producir un resultado positivo para Seroquel.
En respuesta, la Universidad de Minnesota emitió la primera de una serie de declaraciones públicas afirmando que el caso Markingson ya había sido investigado a fondo y que ninguna investigación había encontrado fallas en los investigadores de la universidad. [41]
En noviembre de 2012, la Junta de Trabajo Social de Minnesota emitió una “acción correctiva” contra el coordinador del estudio CAFÉ, Jean Kenney, por numerosos fallos. Entre sus hallazgos se encontraba que Kenney había realizado tareas médicas más allá de su competencia y no informó a Markingson sobre los nuevos riesgos metabólicos de la quetiapina (Seroquel) cuando el patrocinador del estudio notificó a los investigadores. [42] [43]
El 16 de mayo de 2013, Aaron Friedman, decano de la Facultad de Medicina de la Universidad de Minnesota y vicepresidente de Ciencias de la Salud, publicó un editorial en el Minneapolis Star Tribune afirmando que la muerte de Dan Markingson “no fue un escándalo” y que “ Es hora de dejar de culpar a nuestra universidad y a nuestros investigadores”. [44]
El 5 de diciembre de 2013, el Senado de la Facultad de la Universidad de Minnesota votó a favor de respaldar una “Resolución sobre el asunto del caso Markingson”, en respuesta a una carta de 175 académicos en bioética y disciplinas afines que solicitaban una investigación de la muerte de Markingson. [45] Eric Kaler, presidente de la Universidad de Minnesota, acordó encargar una revisión externa, pero excluyó el caso Markingson de la investigación. [46]
Seis meses después, otro sujeto de investigación de la Universidad de Minnesota, Robert Huber, reveló públicamente que había sido reclutado para un estudio de un fármaco antipsicótico no aprobado, el bifeprunox , en circunstancias similares a las de Dan Markingson. [47] Poco después, la Oficina del Auditor Legislativo, una agencia de vigilancia estatal, acordó investigar el caso Markingson. [48] En noviembre, Niki Gjere, enfermera clínica especialista en el Centro Médico de la Universidad de Minnesota en Fairview, dijo a Fox 9 News que se había opuesto a la inscripción de Markingson en el estudio CAFÉ en 2003, pero sus objeciones fueron ignoradas. También dijo que las enfermeras fueron “acosadas y presionadas” para que encontraran sujetos para estudios de drogas psiquiátricas. [49]
El 27 de febrero de 2015, la universidad publicó una revisión externa encargada a la luz de la resolución del Senado de la Facultad y gestionada por la Asociación para la Acreditación de Programas de Protección de la Investigación Humana. [50] La revisión criticó duramente a la universidad por una serie de problemas, incluida la revisión científica inadecuada de los estudios de investigación por parte de la Junta de Revisión Institucional, la capacitación deficiente de los investigadores, una postura defensiva de los funcionarios universitarios hacia las críticas y una “cultura del miedo”. ” en el Departamento de Psiquiatría, donde los miembros del personal contaron “historias de intimidación” y “miedo a represalias” si hablaban de violaciones de seguridad. [51]
Tres semanas después, la Oficina del Auditor Legislativo publicó su informe, “Un estudio clínico sobre fármacos en el Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Minnesota: El caso Dan Markingson”. [52] Al señalar que Markingson era un sujeto “extraordinariamente vulnerable”, el informe presentó evidencia de prácticas de reclutamiento coercitivas, graves conflictos de intereses, una respuesta inadecuada a las preocupaciones de Mary Weiss y una “revisión superficial” del suicidio de Markingson por parte del personal de la universidad. Junta de Revisión Institucional. También encontró un importante conflicto de intereses en una investigación de Stephen Olson, MD, realizada por la Junta de Práctica Médica del estado. El Auditor Legislativo señaló el comportamiento de los funcionarios de la Universidad de Minnesota como un tema de especial preocupación, señalando que los líderes universitarios hicieron “declaraciones engañosas sobre revisiones anteriores y constantemente no estuvieron dispuestos a discutir o incluso reconocer que hay problemas y conflictos éticos graves involucrados”. [53]
En respuesta, los líderes universitarios suspendieron el reclutamiento para estudios de investigación psiquiátrica y anunciaron un plan para reformar las políticas y procedimientos en la universidad. [54]
Las investigaciones sobre la muerte de Markingson han concluido, pero los problemas en el Departamento de Psiquiatría continúan.
El 17 de abril de 2015, el New York Times informó que Charles Schulz, que recientemente había dimitido como presidente del Departamento de Psiquiatría, había inscrito a dos residentes de un centro para delincuentes sexuales en un estudio de quetiapina (Seroquel) para el trastorno límite de la personalidad. [55] Sin embargo, según el director del centro, ninguno de los residentes tenía un diagnóstico de trastorno límite de la personalidad. Un residente, cocinero de las instalaciones, trituró una gran cantidad de Seroquel y lo mezcló con la avena de la mañana. Según el Times, este episodio “no pareció alterar a la junta de supervisión universitaria encargada de investigar tales episodios”. Se presentó una queja ante la Administración de Alimentos y Medicamentos.
El 6 de mayo, la universidad publicó los resultados de una investigación sobre el tratamiento de Robert Huber. Encontró que Huber no había sido obligado a participar en el estudio de investigación sobre bifeprunox, a pesar de estar confinado en una unidad cerrada bajo llave de emergencia durante 72 horas. [56] [57]
En julio, Ken Winters, miembro de la facultad del Departamento de Psiquiatría, se jubiló después de admitir que había falsificado un documento de investigación federal. Le dijo a KMSP News que la universidad le había permitido jubilarse sin sanciones. [58]
El 10 de febrero de 2016, un consultor contratado por la Universidad de Minnesota encontró más de cuarenta violaciones críticas de la política de investigación y seguridad en el Departamento de Psiquiatría. [59] La consultora también informó haber sido abusada verbalmente e intimidada por miembros del profesorado, y dijo que los administradores de la universidad le habían ordenado que no pusiera sus conclusiones críticas por escrito. [60] [61]
En abril de 2016, la representante Cindy Pugh, la representante Connie Bernardy y la representante Abigail Whelan, miembros del comité de Política y Finanzas de Educación Superior de la Cámara de Representantes de Minnesota, presentaron un proyecto de ley que haría que los estudios de investigación en el Departamento de Psiquiatría fueran supervisados por el Defensoría del Pueblo para la Salud Mental y Discapacidades del Desarrollo. [62] Brian Herman, vicepresidente de Investigación de la Universidad de Minnesota, testificó contra el proyecto de ley el 13 de abril de 2016. [63] El proyecto de ley todavía está bajo consideración.
Después del caso Markingson, legisladores, abogados y especialistas en bioética han cuestionado si es éticamente aceptable reclutar a pacientes con enfermedades mentales graves para estudios de investigación mientras se encuentran bajo órdenes de internamiento involuntario, señalando que la mayoría de los estudios podrían realizarse con sujetos que son menos vulnerables. [64] [65] [66] Los pacientes ingresados involuntariamente a menudo son confinados en unidades psiquiátricas cerradas bajo el cuidado de autoridades que controlan su posible liberación. Muchos también padecen enfermedades que perjudican su capacidad de pensar con claridad y tomar buenas decisiones sobre su salud. Estas circunstancias pueden comprometer la capacidad de dichos pacientes de dar un verdadero consentimiento informado . [67]
El caso Markingson también planteó dudas sobre si es éticamente aceptable que los médicos recluten a sus propios pacientes en los estudios de investigación que están realizando. El Defensor del Pueblo para la Salud Mental y el Retraso Mental señaló que “es muy difícil para las personas decir que no cuando dependen de alguien para recibir atención médica continua”. [68] La legislación aprobada a raíz del caso Markingson impuso restricciones significativas a los psiquiatras que reclutaban a sus propios pacientes para estudios de drogas. [69]
Algunos comentaristas han citado el caso Markingson como ejemplo de cómo los incentivos financieros inadecuados y los conflictos de intereses financieros pueden poner en peligro el bienestar de los pacientes. [70] [71] Tanto Olson como Schulz trabajaron como oradores y consultores remunerados para la industria farmacéutica, y el presidente del panel de la Junta de Revisión Institucional que supervisó el estudio CAFÉ había recibido honorarios por conferencias y consultoría de AstraZeneca, el patrocinador del estudio, lo que generó preguntas sobre su criterio e imparcialidad. [72] [73]
Además, como señaló el Auditor Legislativo, AstraZeneca prorrateó sus pagos a la Universidad de Minnesota en función del número de sujetos inscritos y del tiempo que permanecieron en el estudio, creando “un incentivo para inscribir y mantener a los sujetos inscritos en el estudio CAFÉ”. " El Auditor Legislativo continuó señalando que "Olson mantuvo a Markingson en el estudio a pesar de las repetidas advertencias de Mary Weiss de que Dan no se encontraba bien y que la medicación del estudio no estaba funcionando". [74]
Algunos expertos citan el estudio CAFÉ como ejemplo de una empresa farmacéutica que diseña un estudio de investigación de manera que produzca resultados positivos para ser utilizado con fines de marketing, en lugar de responder a una pregunta científica legítima. [75] [76] David Healy, profesor de psiquiatría en la Universidad de Bangor en Gales, ha dicho que el estudio CAFÉ fue un "ejercicio totalmente impulsado por el marketing". [77] En general, se considera poco ético inscribir sujetos en estudios de investigación. que no están bien diseñados ni son científicamente válidos.
Los críticos también afirman que el caso Markingson plantea dudas sobre la responsabilidad de los líderes institucionales de investigar pruebas creíbles del maltrato de los sujetos de investigación y tomar medidas para remediar los problemas. [78] [79] Muchos académicos sostienen que el comportamiento poco ético en las organizaciones persiste cuando los empleados temen represalias por denunciar dicho comportamiento. [80] [81] [82] El Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Minnesota tenía un historial significativo de mala conducta en la investigación que precedió al caso Markingson, sin embargo, los líderes universitarios desestimaron las críticas de los empleados de la universidad, se negaron a realizar una investigación legítima cuando Markingson murió por suicidio y En repetidas ocasiones hizo declaraciones engañosas para desviar la atención pública del caso. [83] [84] Los líderes de muchas industrias además de la atención médica enfatizan que no puede existir una cultura de seguridad sin transparencia pública y un espíritu de confianza entre los empleados. [85]
Finalmente, el caso Markingson se suma a un debate más amplio sobre la seguridad de la investigación médica y la idoneidad del actual sistema de supervisión. [86] [87] [88] Es uno de una serie de estudios de alto perfil en las últimas décadas en los que los sujetos de investigación han muerto o han resultado gravemente heridos, incluido el estudio TGN1412 de PAREXEL en Londres, el caso Abduhalli v. Pfizer en Kano, Nigeria, el estudio BIA 10-2474 en Rennes, Francia, el suicidio de Traci Johnson en un estudio con duloxetina en los laboratorios de Eli Lilly and Company, [89] la muerte de Ellen Roche en la Escuela de Medicina Johns Hopkins, [ 90] la muerte de Nicole Wan en el Centro Médico de la Universidad de Rochester , [91] la muerte de Walter Jorden en una instalación de CRI Worldwide (ahora parte de PRA Health Sciences) en Nueva Jersey, [92] y la muerte de Jesse Gelsinger en la Universidad de Pensilvania.
Algunos críticos critican la mala supervisión de la Administración de Alimentos y Medicamentos. Cuando el periodista Peter Aldhous comparó los registros de la Administración de Alimentos y Medicamentos con las acciones disciplinarias de las juntas médicas estatales, encontró que docenas de médicos realizaban estudios de investigación después de haber sido sancionados o despojados de sus licencias por abuso de sustancias, fraude, negligencia o maltrato a sus pacientes. [93] Un informe de la Oficina del Inspector General del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. encontró que la FDA inspecciona menos del uno por ciento de los sitios de investigación, a menudo mucho después de que se hayan completado estudios cuestionables. [94] En 2005, periodistas de investigación de la revista Bloomberg Markets descubrieron que el sitio de pruebas de drogas más grande de América del Norte estaba ubicado en un motel reformado en Miami, donde los investigadores pagaban a inmigrantes indocumentados para que probaran drogas no aprobadas. Un ex investigador de la FDA dijo a la revista: “La columna vertebral de la FDA ha sido la gelatina. La gente de la FDA dejó de hacer cumplir las normas hace varios años”. [95]
Sin embargo, el problema bien puede extenderse más allá de la FDA y abarcar todo el sistema de supervisión de la investigación, que depende en gran medida de una red de juntas de revisión institucional para proteger a los sujetos. Los críticos argumentan que las Juntas de Revisión Institucional carecen de personal y de calificaciones insuficientes, que son excesivamente burocráticas y que intentan restringir la investigación fuera de su mandato y experiencia. [96] [97] [98] Muchas juntas de revisión institucional, como la de la Universidad de Minnesota, están integradas por colegas de investigadores clínicos cuyos estudios se están evaluando, lo que genera preocupaciones sobre conflictos de intereses personales. Otros, conocidos como Comités de Revisión Institucional “independientes” o “comerciales”, son financiados por los propios patrocinadores de la investigación, un acuerdo que posiblemente presenta un conflicto de intereses financieros. [99] Dos operaciones encubiertas separadas han encontrado que los IRB comerciales están dispuestos a aprobar estudios de investigación falsos diseñados deliberadamente para ser riesgosos o fraudulentos. [100] [101]
La arquitectura del actual sistema de protección de sujetos humanos en Estados Unidos se puso en marcha después de la protesta pública por escándalos como el experimento de sífilis de Tuskegee . La Ley de Investigación Nacional se convirtió en ley en 1974 y las regulaciones federales relativas a la supervisión de la investigación biomédica (la Regla Común ) entraron en vigor en 1981. Ese sistema incluye poco monitoreo directo de la investigación, sino que más bien depende de que los investigadores cumplan con las regulaciones. y realizar investigaciones con honestidad. Pero la empresa de investigación médica actual puede simplemente ser demasiado grande, compleja y financieramente poderosa para que un sistema así sea suficiente. [102] Elizabeth Woeckner, presidenta de Citizens for Responsible Care and Research, una organización de vigilancia sin fines de lucro, ha dicho: "Estas son regulaciones para un mundo que ya no existe". [103]