Síntesis total de vitamina B12

La síntesis total de la biomolécula compleja vitamina B ₁₂ se logró mediante dos enfoques diferentes por los grupos de investigación colaboradores de Robert Burns Woodward en Harvard ^[1]^[2]^[3]^[4]^[5] y Albert Eschenmoser en ETH ^[6]^[7]^[8]^[9]^[10]^[11]^[12] en 1972. El logro requirió el esfuerzo de no menos de 91 investigadores postdoctorales (Harvard: 77, ETH: 14) ^[13]^{: 9-10}^[14] , y 12 estudiantes de doctorado (en ETH ^[12]^{: 1420} ) de 19 naciones diferentes durante un período de casi 12 años. ^[5]^{: 1:14:00-1:14:32,1:15:50-1:19:35}^[14]^{: 17-18} El proyecto de síntesis ^[15] indujo e implicó un importante cambio de paradigma ^[16]^[17]^{: 37}^[18]^{: 1488} en el campo de la síntesis de productos naturales . ^[19]^[20]^[21]

La molécula

La vitamina B ₁₂ , C ₆₃ H ₈₈ CoN ₁₄ O ₁₄ P, es la más compleja de todas las vitaminas conocidas . Su estructura química había sido determinada por análisis de estructura cristalina de rayos X en 1956 por el grupo de investigación de Dorothy Hodgkin ( Universidad de Oxford ) en colaboración con Kenneth N. Trueblood en UCLA y John G. White en la Universidad de Princeton . ^[24]^[25] El núcleo de la molécula es la estructura de corrina , un sistema de ligando tetradentado nitrogenado. ^{[nota 1]} Esto está biogenéticamente relacionado con las porfirinas y las clorofilas , pero difiere de ellas en aspectos importantes: el esqueleto carbonado carece de uno de los cuatro carbonos meso entre los anillos de cinco miembros, dos anillos (A y D, fig. 1) están conectados directamente por un enlace simple carbono-carbono . El sistema cromóforo de corrina es, por tanto, no cíclico y se expande solo en tres posiciones meso, incorporando tres unidades de amidina vinílogas . En la periferia del anillo macrocíclico se alinean ocho grupos metilo y cuatro cadenas laterales de ácido propiónico y tres de ácido acético . Nueve átomos de carbono en la periferia de la corrina son centros quirogénicos . El ligando de corrina tetradentado y monobásico está coordinado ecuatorialmente con un ion de cobalto trivalente que lleva dos ligandos axiales adicionales . ^{[nota 2]}

Existen varias variantes naturales de la estructura de la vitamina B ₁₂ que difieren en estos ligandos axiales. En la propia vitamina, el cobalto lleva un grupo ciano en el lado superior del plano de corrina ( cianocobalamina ), y un bucle de nucleótidos en el otro. Este bucle está conectado en su otro extremo al grupo amida propiónico periférico en el anillo D y consta de elementos estructurales derivados de aminopropanol , fosfato , ribosa y 5,6-dimetilbencimidazol . Uno de los átomos de nitrógeno del anillo de imidazol está coordinado axialmente al cobalto, formando así el bucle de nucleótidos un anillo de diecinueve miembros. Todos los grupos carboxilo de la cadena lateral son amidas.

El ácido cobírico, uno de los derivados naturales de la vitamina B ₁₂ , ^[26] carece del bucle de nucleótidos; dependiendo de la naturaleza de los dos ligandos axiales, muestra en cambio su función de ácido propiónico en el anillo D como carboxilato (como se muestra en la figura 1), o ácido carboxílico (con dos ligandos de cianuro en el cobalto).

Las dos síntesis

La estructura de la vitamina B ₁₂ fue el primer producto natural de bajo peso molecular determinado por análisis de rayos X en lugar de por degradación química. Por lo tanto, si bien se estableció la estructura de este nuevo tipo de biomolécula compleja, su química permaneció esencialmente desconocida; la exploración de esta química se convirtió en una de las tareas de la síntesis química de la vitamina . ^[12]^{: 1411}^[18]^{: 1488-1489}^[27]^{: 275} En la década de 1960, la síntesis de una estructura tan excepcionalmente compleja y única presentó el mayor desafío en la frontera de la investigación en la síntesis de productos naturales orgánicos. ^[17]^{: 27-28}^[1]^{: 519-521}

Ya en 1960, el grupo de investigación del bioquímico Konrad Bernhauer [de] en Stuttgart había reconstituido la vitamina B ₁₂ a partir de uno de sus derivados naturales, el ácido cobírico, ^[26] mediante la construcción gradual del bucle de nucleótidos de la vitamina. ^{[nota 4]} Este trabajo equivalía a una síntesis parcial de vitamina B ₁₂ a partir de un producto natural que contenía todos los elementos estructurales de la vitamina B ₁₂ excepto el bucle de nucleótidos . Por lo tanto, se eligió el ácido cobírico como la molécula objetivo para una síntesis total de vitamina B ₁₂ . ^[6]^{: 183-184}^[1]^{: 521}^[8]^{: 367-368}

El trabajo colaborativo ^[3]^{: 1456}^[17]^[30]^{: 302-313} de grupos de investigación en Harvard y en ETH resultó en dos síntesis de ácido cobírico, ambas realizadas concomitantemente en 1972, ^[31]^[32] una en Harvard ^[3] y la otra en ETH. ^[10]^[11]^[12] Una "colaboración competitiva" ^[17]^{: 30}^[33]^{: 626} de ese tamaño, que involucró a 103 estudiantes de posgrado e investigadores postdoctorales por un total de casi 177 años-persona, ^[13]^{: 9-10} es hasta ahora única en la historia de la síntesis orgánica . ^[4]^{: 0:36:25-0:37:37} Las dos síntesis están intrincadamente entrelazadas químicamente, ^[18]^{: 1571} pero difieren básicamente en la forma en que se construye el sistema central de ligando de corrina macrocíclica . Ambas estrategias siguen el modelo de dos síntesis de corrina modelo desarrolladas en ETH. ^[8]^[18]^{: 1496,1499}^[34]^{: 71-72} El primero, publicado en 1964, ^[28] logró la construcción del cromóforo corrina combinando un componente AD con un componente BC a través de condensaciones iminoéster / enamina -C,C- , lográndose el cierre final del anillo corrina entre los anillos A y B. ^[35] La segunda síntesis modelo, publicada en 1969, ^[36] exploró un nuevo proceso de cicloisomerización fotoquímica para crear la unión directa del anillo A/D como cierre final del anillo corrina entre los anillos A y D. ^[37]

El enfoque A/B para las síntesis de ácido cobírico se persiguió en colaboración y se logró en 1972 en Harvard. Combinó un componente AD bicíclico de Harvard con un componente BC de ETH y cerró el anillo de corrina macrocíclico entre los anillos A y B. ^[3]^{: 145,176}^[4]^{: 0:36:25-0:37:37} El enfoque A/D para la síntesis, logrado en ETH y finalizado al mismo tiempo que el enfoque A/B también en 1972, agrega sucesivamente los anillos D y A al componente BC del enfoque A/B y logra el cierre del anillo de corrina entre los anillos A y D. ^[10]^[11]^[12] Los caminos de las dos síntesis se encontraron en un intermedio corrinoide común. ^[11]^{: 519}^[38]^{: 172} Los pasos finales desde este intermedio hasta el ácido cobírico se llevaron a cabo nuevamente en colaboración en los dos laboratorios, cada grupo trabajó con material preparado mediante su propio enfoque, respectivamente. ^[17]^{: 33}^[18]^{: 1567}

Sinopsis de la colaboración Harvard/ETH

Los comienzos

Woodward y Eschenmoser se embarcaron en el proyecto de una síntesis química de vitamina B ₁₂ independientemente uno del otro. El grupo ETH comenzó con un estudio modelo sobre cómo sintetizar un sistema de ligando de corrina en diciembre de 1959. ^[18]^{: 1501} En agosto de 1961, ^[17]^{: 29}^[13]^{: 7} el grupo de Harvard comenzó a atacar la construcción de la estructura de B ₁₂ directamente apuntando a la parte más compleja de la molécula de B ₁₂ , la "mitad occidental" ^[1]^{: 539} que contiene la unión directa entre los anillos A y D (el componente AD). Ya en octubre de 1960, ^[17]^{: 29}^[13]^{: 7}^[39]^{: 67} el grupo ETH había comenzado la síntesis de un precursor del anillo B de la vitamina B ₁₂ .

Al principio, ^[40] el progreso en Harvard fue rápido, hasta que un curso estereoquímico inesperado de un paso de formación de anillo central interrumpió el proyecto. ^[41]^[17]^{: 29} El reconocimiento de Woodward del enigma estereoquímico que salió a la luz por el comportamiento irritante de uno de sus pasos sintéticos cuidadosamente planificados se convirtió, según sus propios escritos, ^[41] en parte de los desarrollos que llevaron a las reglas de simetría orbital .

Después de 1965, el grupo de Harvard continuó trabajando en un componente AD a lo largo de un plan modificado, utilizando (−)-alcanfor ^[42] como fuente del anillo D. ^[17]^{: 29}^[18]^{: 1556}

Uniendo fuerzas: el enfoque A/B para la síntesis de ácido cobírico

En 1964, el grupo ETH había logrado la primera síntesis modelo de corrina , ^[28]^[27]^{: 275} y también la preparación de un precursor del anillo B como parte de una construcción de la propia molécula B _12.^[39]^[43] Dado que el progreso independiente de los dos grupos hacia su objetivo a largo plazo era tan claramente complementario, Woodward y Eschenmoser decidieron en 1965 ^[18]^{: 1497}^[17]^{: 30} unir fuerzas y perseguir a partir de entonces el proyecto de una síntesis de B ₁₂ de forma colaborativa, planeando utilizar la estrategia de construcción de ligando (acoplamiento de anillos de componentes) del sistema modelo ETH. ^[2]^{: 283}^[18]^{: 1555-1574}

En 1966, el grupo ETH había logrado sintetizar el componente BC ("mitad oriental" ^[1]^{: 539} ) mediante el acoplamiento de su precursor del anillo B al precursor del anillo C. ^[18]^{: 1557} Este último también se había preparado en Harvard a partir de (−)-alcanfor mediante una estrategia concebida y utilizada anteriormente por A. Pelter y JW Cornforth en 1961. ^{[nota 6]} En ETH, la síntesis del componente BC implicó la implementación de la reacción de condensación C,C mediante contracción de sulfuro . Este método recientemente desarrollado resultó proporcionar una solución general al problema de construir los elementos estructurales característicos del cromóforo corrina, los sistemas de amidina vinílogos que unen los cuatro anillos periféricos. ^[18]^{: 1499}

Figura 4. 5,15-Bisnor-corrinoides ^{[nota 2]}

A principios de 1967, el grupo de Harvard logró la síntesis del componente AD modelo, ^{[nota 7]} con la cadena lateral f indiferenciada, que lleva una función de éster metílico como todas las demás cadenas laterales. ^[18]^{: 1557} A partir de entonces, los dos grupos intercambiaron sistemáticamente muestras de sus respectivas mitades de la estructura diana del corrinoide. ^[17]^{: 30-31}^[18]^{: 1561}^[32]^{: 17} En 1970, habían conectado en colaboración el componente AD indiferenciado de Harvard con el componente BC de ETH, produciendo diciano-cobalto(III)-5,15-bisnor-heptametil-cobirinato 1 (fig. 4). ^{[nota 2] El grupo ETH identificó este intermedio corrinoide totalmente sintético por comparación directa con una muestra producida a partir de vitamina B}₁₂ natural . ^[2]^{: 301-303}^[18]^{: 1563}

En este estudio avanzado de modelos, se establecieron las condiciones de reacción para los exigentes procesos de acoplamiento C/D y la ciclización A/B mediante el método de contracción de sulfuro. Las condiciones para el acoplamiento C/D se exploraron con éxito en ambos laboratorios; las mejores condiciones fueron las encontradas en Harvard, ^[2]^{: 290-292}^[18]^{: 1562} mientras que el método para el cierre del anillo A/B mediante una versión intramolecular de la contracción de sulfuro ^[46]^[36]^[47] se desarrolló en ETH. ^[2]^{: 297-299}^[48]^[18]^{: 1562-1564} Más tarde, en Harvard, se demostró que el cierre del anillo A/B también se podía lograr mediante condensación de tio -iminoéster/enamina. ^[2]^{: 299-300}^[18]^{: 1564}

A principios de 1971, el grupo de Harvard había logrado la síntesis del componente AD final, ^{[nota 8]} que contiene la función carboxilo de la cadena lateral f en el anillo D diferenciada de todas las funciones carboxilo como un grupo nitrilo (como se muestra en 2 en la fig. 4; ver también la fig. 3). ^[3]^{: 153-157} La parte A/D de la estructura de la vitamina B ₁₂ incorpora la parte constitucional y configuracionalmente más intrincada de la molécula de vitamina; su síntesis se considera la apoteosis del arte de Woodward en la síntesis total de productos naturales. ^[11]^{: 519}^[12]^{: 1413}^[18]^{: 1564}^[33]^{: 626}

El enfoque alternativo para la síntesis del ácido cobírico

Ya en 1966, ^[37]^{: 1946} el grupo ETH había comenzado a explorar, una vez más en un sistema modelo, una estrategia alternativa de síntesis de corrina en la que el anillo de corrina estaría cerrado entre los anillos A y D. El proyecto se inspiró en la existencia concebible de un proceso de reorganización de enlaces hasta ahora desconocido. ^[37]^{: 1943-1946} Esto, si existiera, haría posible la construcción de ácido cobírico a partir de un único material de partida. ^[6]^{: 185}^[8]^{: 392,394-395}^[33] Es importante destacar que el proceso hipotético, que se interpreta como que implica dos reordenamientos secuenciales, se reconoció como formalmente cubierto por las nuevas clasificaciones de reactividad de reordenamientos sigmatrópicos y electrociclaciones propuestas por Woodward y Hoffmann en el contexto de sus reglas de simetría orbital . ^[8]^{: 395-397,399}^[11]^{: 521}^[49]^[18]^{: 1571-1572}

En mayo de 1968, ^[18]^{: 1555} el grupo ETH había demostrado en un estudio modelo que el proceso previsto, una cicloisomerización fotoquímica A/D-seco-corrinato→corrinato, de hecho existe. Se descubrió primero que este proceso se desarrollaba con el complejo de Pd, pero no con los correspondientes complejos A/D-seco-corrinato de Ni(II) o cobalto(III). ^[36]^[50]^{: 21-22} También se desarrollaba sin problemas en complejos de iones metálicos como el zinc y otros iones metálicos fotoquímicamente inertes y débilmente unidos. ^[8]^{: 400-404}^[12]^{: 1414} Estos, después del cierre del anillo, podían reemplazarse fácilmente por cobalto. ^[8]^{: 404} Estos descubrimientos abrieron la puerta a lo que eventualmente se convirtió en el enfoque A/D fotoquímico de la síntesis de ácido cobírico. ^[7]^{: 31}^[9]^{: 72-74}^[37]^{: 1948-1959}

A partir del otoño de 1969 ^[51]^{: 23} con el componente BC del enfoque A/B y un precursor de anillo D preparado a partir del enantiómero del material de partida que conduce al precursor de anillo B, el estudiante de doctorado Walter Fuhrer ^[51] tardó menos de un año y medio ^[17]^{: 32} en traducir la síntesis del modelo fotoquímico de corrina en una síntesis de diciano-cobalto(III)-5,15-bisnor-a,b,d,e,g-pentametil-cobirinato-c- N,N -dimetilamida-f-nitrilo 2 (fig. 4), el intermediario corrinoide común en el camino hacia el ácido cobírico. En Harvard, se obtuvo el mismo intermedio 2 aproximadamente al mismo tiempo mediante el acoplamiento del componente AD de Harvard diferenciado en anillo D (disponible en la primavera de 1971 ^[18]^{: 1564 nota al pie 54a}^[3]^{: 153-157} ) con el componente BC de ETH, aplicando los métodos de condensación desarrollados anteriormente utilizando el componente AD indiferenciado. ^[1]^{: 544-547}^[2]^{: 285-300}

Así, en la primavera de 1971, ^[33]^{: 634} se disponía de dos rutas diferentes para llegar a un intermedio corrinoide común 2 (fig. 4) en el camino hacia el ácido cobírico, una que requería 62 pasos químicos (enfoque Harvard/ETH A/B), la otra 42 (enfoque ETH A/D). En ambos enfoques, los cuatro anillos periféricos derivados de precursores enantiopuros poseían el sentido correcto de quiral , evitando así importantes problemas estereoquímicos en la construcción del sistema de ligando. ^[1]^{: 520-521}^[7]^{: 12-13}^[11]^{: 521-522} En la construcción de la unión A/D mediante la cicloisomerización A/D-secocorrina→ corrina , se debía esperar la formación de dos diastereómeros A/D. El uso de cadmio (II) como ion metálico coordinador produjo una diastereoselectividad muy alta ^[51]^{: 44-46} a favor del isómero trans A/D- natural . ^[12]^{: 1414-1415}

Una vez que se formó la estructura de corrina mediante cualquiera de los enfoques, los tres centros quirogénicos CH- en la periferia adyacente al sistema cromóforo resultaron ser propensos a epimerizaciones con una facilidad excepcional. ^[2]^{: 286}^[9]^{: 88}^[3]^{: 158}^[4]^{: 1:53:33-1:54:08}^[18]^{: 1567} Esto requirió una separación de diastereoisómeros después de la mayoría de los pasos químicos en esta etapa avanzada de las síntesis. Fue una suerte que, justo en esa época, se hubiera desarrollado la técnica de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) en química analítica. ^[52] La HPLC se convirtió en una herramienta indispensable en ambos laboratorios; ^[32]^{: 25}^[9]^{: 88-89}^[3]^{: 165}^[4]^{: 0:01:52-0:02:00,2:09:04-2:09:32} Su uso en el proyecto B ₁₂ , iniciado por Jakob Schreiber en ETH, ^[53] fue la primera aplicación de la técnica en la síntesis de productos naturales. ^[18]^{: 1566-1567}^[38]^{: 190}^[54]

Los pasos finales conjuntos

La conversión final del intermedio corrinoide común 2 (fig. 6) de los dos enfoques en el ácido cobírico objetivo requirió la introducción de los dos grupos metilo faltantes en las posiciones meso del cromóforo de corrina entre los anillos A/B y C/D, así como la conversión de todas las funciones carboxilo periféricas en su forma amida, excepto el carboxilo crítico en la cadena lateral f del anillo D (ver fig. 6). Estos pasos se exploraron de manera colaborativa y estrictamente paralela en ambos laboratorios, el grupo de Harvard utilizó material producido a través del enfoque A/B, el grupo ETH lo preparó mediante el enfoque fotoquímico A/D. ^[17]^{: 33}^[18]^{: 1567}

La primera identificación decisiva de un intermedio totalmente sintético en el camino hacia el ácido cobírico se llevó a cabo en febrero de 1972 con una muestra cristalina de diciano-cobalto(III)-hexametil-cobirinato-f-amida 3 totalmente sintética (fig. 6 ^{[nota 2]} ), que se encontró que era idéntica en todos los datos a una muestra de relevo cristalina hecha a partir de vitamina B ₁₂ por metanólisis a cobester 4 , ^{[nota 9]} seguida de amonólisis parcial y separación de la mezcla resultante. ^[55]^{: 44-45,126-143}^[3]^{: 170}^[57]^{: 46-47} En el momento en que Woodward anunció la "Síntesis Total de Vitamina B ₁₂ " en la conferencia de la IUPAC en Nueva Delhi en febrero de 1972, ^[3]^{: 177} la muestra totalmente sintética de la f-amida era una que se había hecho en ETH por el enfoque A/D fotoquímico, ^[17]^{: 35}^[58]^{: 148}^[18]^{: 1569-1570} mientras que la primera muestra de ácido cobírico sintético, identificado con ácido cobírico natural, se había obtenido en Harvard por síntesis parcial a partir de material de relevo de f-amida derivado de B ₁₂ . ^[57]^{: 46-47}^[3]^{: 171-176} Por lo tanto, el logro de Woodward/Eschenmoser en esa época había sido, estrictamente hablando, dos síntesis totales formales de ácido cobírico, así como dos síntesis totales formales de la vitamina. ^[57]^{: 46-47}^[18]^{: 1569-1570}

A finales de 1972, dos epímeros cristalinos de diciano-cobalto(III)-hexametil-cobyrinato-f- amida 3 totalmente sintética , así como dos epímeros cristalinos del f-nitrilo totalmente sintético, todos preparados mediante ambos enfoques sintéticos, se identificaron rigurosamente cromatográficamente y espectroscópicamente con las sustancias derivadas de B _{12 correspondientes.}^[18]^{: 1570-1571}^[55]^{: 181-197,206-221}^[5]^{: 0:21:13-0:46:32,0:51:45-0:52:49}^[59] En Harvard, el ácido cobírico también se fabricó a partir de f-amida 3 totalmente sintética preparada mediante el enfoque A/B. ^[57]^{: 48-49} Finalmente, en 1976 en Harvard, ^[57] el ácido cobírico totalmente sintético se convirtió en vitamina B ₁₂ a través de la vía iniciada por Konrad Bernhauer [de] . ^{[nota 4]}

El registro de publicaciones

Durante los casi 12 años que los dos grupos tardaron en alcanzar su objetivo, tanto Woodward como Eschenmoser informaron periódicamente sobre la etapa del proyecto colaborativo en conferencias, algunas de las cuales aparecieron impresas. Woodward discutió el enfoque A/B en conferencias publicadas en 1968, ^[1] y 1971, ^[2] que culminaron en el anuncio de la "Síntesis total de vitamina B ₁₂ " en Nueva Delhi en febrero de 1972 ^[3]^{: 177} publicadas en 1973. ^[3] Esta publicación, y las conferencias con el mismo título que Woodward dio en la última parte del año 1972 ^[4]^[5] se limitan al enfoque A/B de la síntesis y no discuten el enfoque A/D de ETH.

Eschenmoser había discutido las contribuciones de ETH al enfoque A/B en 1968 en la 22.ª conferencia de la Fundación Robert A. Welch en Houston, ^[7] así como en su conferencia del centenario de la RSC de 1969 "Roads to Corrins", publicada en 1970. ^[8] Presentó el enfoque A/D fotoquímico de ETH para la síntesis de B ₁₂ en el 23.º Congreso de la IUPAC en Boston en 1971. ^[9] El grupo de Zúrich anunció el logro de la síntesis de ácido cobírico mediante el enfoque A/D fotoquímico en dos conferencias dictadas por los estudiantes de doctorado Maag y Fuhrer en la reunión de la Sociedad Química Suiza en abril de 1972, ^[10] Eschenmoser presentó una conferencia "Síntesis total de vitamina B ₁₂ : la ruta fotoquímica" por primera vez como conferencia Wilson Baker en la Universidad de Bristol, Bristol/Reino Unido el 8 de mayo de 1972. ^{[nota 10]}

Como una publicación completa conjunta de las síntesis de los grupos de Harvard y ETH (anunciada en ^[10] y esperada en ^[11] ) no había aparecido en 1977, ^{[nota 12]} un artículo que describe la versión final del enfoque A/D fotoquímico ya logrado en 1972 ^[10]^[51]^[55]^[63] fue publicado en 1977 en Science. ^[12]^[58]^{: 148} Este artículo es una traducción al inglés extendida de uno que ya había aparecido en 1974 en Naturwissenschaften, ^[11] basado en una conferencia dada por Eschenmoser el 21 de enero de 1974, en una reunión de la Zürcher Naturforschende Gesellschaft. Cuatro décadas después, en 2015, el mismo autor finalmente publicó una serie de seis artículos completos que describen el trabajo del grupo ETH sobre la síntesis de corrina . ^[64]^[18]^[65]^[66]^[35]^[37] La Parte I de la serie contiene un capítulo titulado "La fase final de la colaboración Harvard/ETH en la síntesis de vitamina B ₁₂ ", ^[18]^{: 1555-1574} en el que se registran las contribuciones del grupo ETH al trabajo colaborativo sobre la síntesis de vitamina B ₁₂ entre 1965 y 1972.

Todo el trabajo de la ETH está documentado con todo detalle experimental en tesis doctorales de acceso público, ^[39]^[43]^[60]^{[46] [}^61]^[56]^[62]^[44]^[48]^{[51] [}^55]^[63] casi 1.900 páginas, todas en alemán. ^[67] Las contribuciones de los 14 investigadores postdoctorales de la ETH involucrados en las síntesis de ácido cobírico están integradas en su mayoría en estas tesis. ^[12]^{: 1420}^[64]^{: 1480}^[13]^{: 12,38} El trabajo experimental detallado en Harvard fue documentado en informes de los 77 investigadores postdoctorales involucrados, con un volumen total de más de 3.000 páginas. ^[13]^{: 9,38}^{[nota 11]}

Se han publicado revisiones representativas de los dos enfoques para la síntesis química de la vitamina B _{12 en detalle por AH Jackson y KM Smith,}^[45] T. Goto, ^[68] RV Stevens, ^[38] KC Nicolaou y EG Sorensen, ^[15]^[19] resumidas por J. Mulzer y D. Riether, ^[69] y GW Craig, ^[14]^[33] además de muchas otras publicaciones donde se discuten estas síntesis trascendentales. ^{[nota 13]}

El enfoque de Harvard/ETH para la síntesis de ácido cobírico: el camino hacia el intermediario corrinoide común a través del cierre del anillo A/B-corrina

En el enfoque A/B para el ácido cobírico, el componente AD de Harvard se acopló al componente BC de ETH entre los anillos D y C, y luego se cerró a una corrina entre los anillos A y B. Ambos pasos críticos se lograron mediante el acoplamiento C,C a través de la contracción de sulfuro , un nuevo tipo de reacción desarrollado en la síntesis del componente BC en ETH. El componente AD se sintetizó en Harvard a partir de un precursor del anillo A (preparado a partir de materiales de partida aquirales ) y un precursor del anillo D preparado a partir de (−)-alcanfor . Se utilizó un componente AD modelo para explorar las condiciones de acoplamiento; este componente difería del componente AD utilizado en la síntesis final al tener como grupo funcional en la cadena lateral f del anillo D un grupo metil éster (como todas las demás cadenas laterales) en lugar de un grupo nitrilo .

El enfoque ETH para la síntesis de ácido cobírico: el camino hacia el intermediario corrinoide común a través del cierre del anillo A/D-corrina

En el método A/D para la síntesis de ácido cobírico, los cuatro precursores de anillo (precursor del anillo C sólo formalmente ^[12]^{: ref. 22} ) derivan de los dos enantiómeros de un material de partida quiral común . Los tres puentes amidina vinílogos que conectan los cuatro anillos periféricos se construyeron mediante el método de contracción de sulfuro , con el componente BC –ya preparado para el método A/B– sirviendo como intermediario. ^[12]^[11] La cicloisomerización fotoquímica A/D-secocorrina→corrina, por la que el anillo de corrina se cerró entre los anillos A y D, es un proceso novedoso, dirigido y encontrado en un estudio modelo (cf. fig. 2). ^[36]^[37]^{: 1943-1948}

ETH/Harvard: the jointly executed final steps from the common corrinoid intermediate to cobyric acid

The final steps from the common corrinoid intermediate E-37/HE-44 to cobyric acid E-44/HE-51 were carried out by the two groups collaboratively and in parallel, the ETH group working with material produced by the A/D approach, and the Harvard group with that from the A/B approach.^[63]^: 15^[55]^: 22^[57]^: 47^[14]^: 12^[18]^{: 1570-1571} What the two groups in fact accomplished thus were the common final steps of two different syntheses.^[11]^[12]

The tasks in this end phase of the project were the regioselective introduction of methyl groups at the two meso positions C-5 and C-15 of E-37/HE-44, followed by conversion of all its peripheral carboxyl functions into primary amide groups, excepting that in side chain f at ring D, which had to end up as free carboxyl. These conceptually simple finishing steps turned out to be rather complex in execution, including unforeseen pitfalls like a dramatic loss of precious synthetic material in the so-called "Black Friday" (July 9, 1971).^[55]^{: 39-40,107-118}^[9]^: 97-99^[3]^: 168-169^[5]^{: 0:07:54-0:09:33}^[18]^{: 1568-1569}

Notes

^ For a review about syntheses of corrins, see^[27]; this includes more recent synthetic approaches to vitamin B₁₂ by the groups of Stevens,^[27]^: 293-298 Jacobi,^[27]^: 298-300 and Mulzer,^[27]^: 300-301 as well as references to approaches by Todd or Cornforth (see also^[45]^: 261-268) preceding the efforts by Eschenmoser and Woodward.^[18]^{: 1493-1496}
^ a b c d e Formulas in figs. 4 and 6 illustrate the atom, ring, and side chain enumeration in corrins: "Nomenclature of Corrinoids". Pure and Applied Chemistry. 48 (4): 495–502. 1976. doi:10.1351/pac197648040495.
^ The year 1964 refers to the first corrin synthesis of a pentamethylcorrin via A/B-cyclization by iminoester/enamine-C,C-condensation;^[28] the heptamethylcorrin shown here (M = Co(CN)₂) was prepared by the same ring closure method in 1967.^[29]
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^ This name of a left-hand side ("western half") building block relates to the Hesperides, the Nymphs of the West, as do Hesperidium and (the chemically completely unrelated) Hesperidin;^[1] cf. other colorful namings by Woodward: pentacyclenone,^[1]^: 530 corrnorsterone;^[1]^: 534 corrigenolide, corrigenate: corrin-generating seco-corrins.^[2]^: 285,296 The ETH group had named its right-hand side building block "(thio)dextrolin" based on "dexter", Latin for "right".^[1]^: 538-539
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