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Síndrome de Marfan

El síndrome de Marfan ( MFS ) es un trastorno genético multisistémico que afecta el tejido conectivo . [6] [7] [1] Las personas con esta afección tienden a ser altas y delgadas, con brazos, piernas , dedos de las manos y de los pies largos . [1] También suelen tener articulaciones excepcionalmente flexibles y columnas vertebrales anormalmente curvadas . [1] Las complicaciones más graves afectan al corazón y la aorta , con un mayor riesgo de prolapso de la válvula mitral y aneurisma aórtico . [1] [8] Los pulmones, los ojos, los huesos y el revestimiento de la médula espinal también se ven afectados comúnmente. [1] La gravedad de los síntomas es variable. [1]

El síndrome de fatiga crónica es causado por una mutación en el gen FBN1 , uno de los que producen fibrilina , lo que da como resultado un tejido conectivo anormal. [1] Es un trastorno autosómico dominante . [1] En aproximadamente el 75 % de los casos, se hereda de un progenitor con la afección, mientras que en aproximadamente el 25 % es una mutación nueva. [1] El diagnóstico a menudo se basa en los criterios de Ghent, [9] antecedentes familiares y pruebas genéticas (análisis de ADN). [2] [4] [3]

No existe cura conocida para el síndrome de fatiga crónica. [1] Muchas de las personas que padecen este trastorno tienen una expectativa de vida normal con el tratamiento adecuado. [1] El tratamiento a menudo incluye el uso de betabloqueantes como propranolol o atenolol o, si no se toleran, bloqueadores de los canales de calcio o inhibidores de la ECA . [4] [5] Puede ser necesaria una cirugía para reparar la aorta o reemplazar una válvula cardíaca . [5] Se recomienda evitar el ejercicio extenuante para quienes padecen esta afección. [4]

Entre 1 de cada 5.000 y 1 de cada 10.000 personas padecen síndrome de Marfan. [4] [10] Las tasas de esta enfermedad son similares en distintas regiones del mundo. [10] Su nombre se debe al pediatra francés Antoine Marfan , quien la describió por primera vez en 1896. [11] [12]

Signos y síntomas

Una deformidad de la pared torácica anterior, pectus excavatum , en una persona con síndrome de Marfan

Más de 30 signos y síntomas se asocian de forma variable con el síndrome de Marfan. Los más destacados afectan a los sistemas esquelético, cardiovascular y ocular, pero puede verse afectado todo el tejido conectivo fibroso del cuerpo. [ cita requerida ]

Sistema esquelético

La mayoría de los signos fácilmente visibles están asociados con el sistema esquelético . Muchas personas con síndrome de Marfan alcanzan una estatura superior a la media y algunas tienen extremidades desproporcionadamente largas y delgadas, con muñecas delgadas y débiles y dedos de las manos y de los pies largos .

El signo de Steinberg, también conocido como signo del pulgar, es una de las pruebas de exploración clínica para la enfermedad de Marfan en las manos. Es una prueba clínica en la que la punta del pulgar se extiende más allá de la palma cuando el pulgar está apretado en la mano cerrada. [13] [14] [15]

Además de afectar la altura y las proporciones de las extremidades, las personas con síndrome de Marfan pueden tener una curvatura lateral anormal de la columna vertebral , escoliosis , lordosis torácica , hendidura anormal ( pectus excavatum ) o protrusión ( pectus carinatum ) del esternón , flexibilidad anormal de las articulaciones , un paladar muy arqueado con dientes apiñados y una sobremordida, pies planos , dedos en martillo , hombros encorvados y estrías inexplicables en la piel. También puede causar dolor en las articulaciones, los huesos y los músculos. Algunas personas con Marfan tienen trastornos del habla que resultan de paladares altos sintomáticos y mandíbulas pequeñas. Puede ocurrir osteoartritis temprana . Otros signos incluyen un rango limitado de movimiento en las caderas debido a que la cabeza femoral sobresale en cavidades de la cadera anormalmente profundas . [16] [17]

Ojos

Dislocación del cristalino en el síndrome de Marfan, con el cristalino en forma de riñón y apoyado contra el cuerpo ciliar

En el síndrome de Marfan, la salud del ojo puede verse afectada de muchas maneras, pero el cambio principal es la dislocación parcial del cristalino , donde el cristalino se desplaza fuera de su posición normal. [17] Esto ocurre debido a la debilidad de las zónulas ciliares , las hebras de tejido conectivo que suspenden el cristalino dentro del ojo. Las mutaciones responsables del síndrome de Marfan debilitan las zónulas y hacen que se estiren. Las zónulas inferiores se estiran con mayor frecuencia, lo que hace que el cristalino se desplace hacia arriba y hacia afuera, pero también puede desplazarse en otras direcciones. La miopía y la visión borrosa son comunes debido a defectos del tejido conectivo en el ojo. [18] La hipermetropía también puede resultar particularmente si el cristalino está muy subluxado. La subluxación (dislocación parcial) del cristalino se puede detectar clínicamente en aproximadamente el 60% de las personas con síndrome de Marfan mediante el uso de un biomicroscopio con lámpara de hendidura . [18] Si la subluxación del cristalino es sutil, se pueden utilizar imágenes con biomicroscopía ultrasónica de alta resolución. [19]

Otros signos y síntomas que afectan al ojo incluyen aumento de la longitud a lo largo del eje del globo ocular, miopía, planitud corneal, estrabismo , exotropía y esotropía . [17] Aquellos con MFS también tienen un alto riesgo de glaucoma temprano y cataratas tempranas . [18]

Sistema cardiovascular

Los signos y síntomas más graves asociados con el síndrome de Marfan involucran el sistema cardiovascular : fatiga excesiva , falta de aliento , palpitaciones cardíacas , latidos cardíacos acelerados o dolor en el pecho que se irradia a la espalda, el hombro o el brazo. Los brazos, las manos y los pies fríos también pueden estar relacionados con el síndrome de Marfan debido a una circulación inadecuada. Un soplo cardíaco , una lectura anormal en un ECG o síntomas de angina pueden indicar una investigación más a fondo. Los signos de regurgitación por prolapso de las válvulas mitral o aórtica (que controlan el flujo de sangre a través del corazón) son el resultado de la degeneración quística medial de las válvulas, que se asocia comúnmente con el síndrome de Marfan (ver prolapso de la válvula mitral , regurgitación aórtica ). Sin embargo, el signo principal que llevaría a un médico a considerar una afección subyacente es una aorta dilatada o un aneurisma aórtico . En ocasiones, no se observan problemas cardíacos hasta que el debilitamiento del tejido conectivo (degeneración quística de la media) en la aorta ascendente provoca un aneurisma aórtico o una disección aórtica , una emergencia quirúrgica. La disección aórtica suele ser mortal y se presenta con dolor que se irradia hacia la espalda y produce una sensación de desgarro. [20]

Debido a que las anomalías subyacentes del tejido conectivo causan el síndrome de fatiga crónica, aumenta la incidencia de dehiscencia de la válvula mitral protésica. [21] Se debe tener cuidado de intentar reparar las válvulas cardíacas dañadas en lugar de reemplazarlas. [22]

Pulmones

Las personas con síndrome de Marfan pueden verse afectadas por varios problemas relacionados con los pulmones. Un estudio encontró que solo el 37% de la muestra de pacientes estudiada (edad media 32 ± 14 años; M 45%) tenía una función pulmonar normal. [23] El neumotórax espontáneo es común. [24] En el neumotórax unilateral espontáneo, el aire se escapa de un pulmón y ocupa el espacio pleural entre la pared torácica y un pulmón. El pulmón se comprime o colapsa parcialmente. Esto puede causar dolor, dificultad para respirar, cianosis y, si no se trata, la muerte. Otras posibles manifestaciones pulmonares del MFS incluyen apnea del sueño [25] y enfermedad pulmonar obstructiva idiopática . [26] Se han descrito cambios patológicos en los pulmones como cambios quísticos , enfisema , neumonía , bronquiectasias , bullas , fibrosis apical y malformaciones congénitas como hipoplasia del lóbulo medio. [27]

Sistema nervioso

La ectasia dural , el debilitamiento del tejido conectivo del saco dural que envuelve la médula espinal , puede provocar una pérdida de calidad de vida . Puede estar presente durante mucho tiempo sin producir ningún síntoma perceptible. Los síntomas que pueden aparecer son dolor lumbar, dolor en las piernas, dolor abdominal, otros síntomas neurológicos en las extremidades inferiores o dolores de cabeza, síntomas que generalmente disminuyen al acostarse. Sin embargo, en la radiografía , la ectasia dural no suele ser visible en las primeras etapas. Un empeoramiento de los síntomas puede justificar una resonancia magnética de la columna vertebral inferior. La ectasia dural que ha progresado a esta etapa aparecería en una resonancia magnética como una bolsa dilatada que desgasta las vértebras lumbares . [28] Otros problemas espinales asociados con el MFS incluyen enfermedad degenerativa del disco , quistes espinales y disfunción del sistema nervioso autónomo . [ cita requerida ]

Genética

El síndrome de Marfan se hereda con un patrón autosómico dominante .

Cada padre con la enfermedad tiene un riesgo del 50% de transmitir el defecto genético a cualquier hijo debido a su naturaleza autosómica dominante . La mayoría de las personas con MFS tienen otro miembro de la familia afectado. Alrededor del 75% de los casos son hereditarios. [1] Por otro lado, alrededor del 15-30% de todos los casos se deben a mutaciones genéticas de novo ; [29] tales mutaciones espontáneas ocurren en aproximadamente uno de cada 20.000 nacimientos. El síndrome de Marfan también es un ejemplo de mutación negativa dominante y haploinsuficiencia . [30] [31] Se asocia con expresividad variable ; la penetrancia completa ha sido definitivamente documentada. [32]

Patogenesia

Micrografía que muestra la degeneración mixomatosa de la válvula aórtica, una manifestación común del síndrome de fatiga crónica.

El síndrome de Marfan es causado por mutaciones en el gen FBN1 en el cromosoma 15 , [33] que codifica la fibrilina 1 , un componente glicoproteico de la matriz extracelular. La fibrilina-1 es esencial para la formación adecuada de la matriz extracelular, incluida la biogénesis y el mantenimiento de las fibras elásticas. La matriz extracelular es fundamental tanto para la integridad estructural del tejido conectivo, pero también sirve como reservorio de factores de crecimiento. [29] Las fibras elásticas se encuentran en todo el cuerpo, pero son particularmente abundantes en la aorta, los ligamentos y las zónulas ciliares del ojo; en consecuencia, estas áreas están entre las más afectadas.

Se ha creado un ratón transgénico que porta una única copia de una fibrilina-1 mutante, una mutación similar a la que se encuentra en el gen humano que se sabe que causa el síndrome de Marfan. Esta cepa de ratón reproduce muchas de las características de la enfermedad humana y promete proporcionar información sobre la patogenia de la enfermedad. La reducción del nivel normal de fibrilina-1 provoca una enfermedad relacionada con el síndrome de Marfan en ratones. [34]

El factor de crecimiento transformante beta ( TGF-β ) desempeña un papel importante en el síndrome de Marfan. La fibrilina-1 se une directamente a una forma latente de TGF-β, manteniéndola secuestrada e incapaz de ejercer su actividad biológica. El modelo más simple sugiere que los niveles reducidos de fibrilina-1 permiten que los niveles de TGF-β aumenten debido al secuestro inadecuado. Aunque no se ha demostrado cómo los niveles elevados de TGF-β son responsables de la patología específica observada en la enfermedad, se sabe que ocurre una reacción inflamatoria que libera proteasas que degradan lentamente las fibras elásticas y otros componentes de la matriz extracelular. La importancia de la vía TGF-β se confirmó con el descubrimiento del síndrome de Loeys-Dietz similar que involucra al gen TGFβR2 en el cromosoma 3 , una proteína receptora de TGF-β. [35] El síndrome de Marfan a menudo se ha confundido con el síndrome de Loeys-Dietz, debido a la considerable superposición clínica entre las dos patologías. [36]

Síndrome de lipodistrofia marfanoide-progeroide

El síndrome de lipodistrofia marfanoide-progeroide (MPL), también conocido como síndrome de lipodistrofia de Marfan (MFLS), es una variante del MFS en la que los síntomas de Marfan se acompañan de características generalmente asociadas con el síndrome progeroide neonatal (también conocido como síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch) en el que los niveles de tejido adiposo blanco están reducidos. [37] Desde 2010, se ha acumulado evidencia de que el MPL es causado por mutaciones cerca del extremo 3' del gen FBN1 . [38] [39] Se ha demostrado que estas personas también tienen deficiencia de asprosina , una hormona proteica glucorreguladora que es el producto de escisión C-terminal de la profibrilina. Los niveles de asprosina observados en estas personas fueron más bajos de lo esperado para un genotipo heterocigoto, en consonancia con un efecto negativo dominante . [40]

Diagnóstico

Ecografía de una persona con síndrome de Marfan, que muestra una raíz aórtica dilatada

Los criterios de diagnóstico del síndrome de Marfan se acordaron a nivel internacional en 1996. [41] Sin embargo, el síndrome de Marfan suele ser difícil de diagnosticar en niños, ya que normalmente no presentan síntomas hasta que alcanzan la pubertad. [42] El diagnóstico se basa en los antecedentes familiares y en una combinación de indicadores mayores y menores del trastorno, poco frecuentes en la población general, que se presentan en un individuo; por ejemplo: cuatro signos esqueléticos con uno o más signos en otro sistema corporal, como el ocular y el cardiovascular, en un individuo. Las siguientes afecciones pueden ser consecuencia del síndrome de Marfan, pero también pueden presentarse en personas sin ningún trastorno subyacente conocido.

Nosología de Gante revisada

Signo del pulgar; superior : normal, inferior : síndrome de Marfan

En 2010 se revisó la nosología de Gante y los nuevos criterios de diagnóstico sustituyeron al acuerdo previo alcanzado en 1996. Los siete nuevos criterios pueden llevar a un diagnóstico: [58] [59]

En ausencia de antecedentes familiares de MFS:

  1. Puntuación Z de la raíz aórtica ≥ 2 Y ectopia del cristalino
  2. Puntuación Z de la raíz aórtica ≥ 2 Y una mutación FBN1
  3. Puntuación Z de la raíz aórtica ≥ 2 Y una puntuación sistémica* > 7 puntos
  4. Ectopia lentis Y una mutación FBN1 con patología aórtica conocida

En presencia de antecedentes familiares de MFS (según se define anteriormente):

  1. Ectopia del cristalino
  2. Puntuación sistémica* ≥ 7
  3. Puntuación Z de la raíz aórtica ≥ 2

El signo del pulgar (signo de Steinberg) se realiza pidiendo a la persona que flexione el pulgar lo máximo posible y luego cierre los dedos sobre él. Un signo del pulgar positivo es aquel en el que toda la falange distal es visible más allá del borde cubital de la mano, causado por una combinación de hipermovilidad del pulgar y un pulgar más largo de lo habitual. [ cita requerida ]

El signo de la muñeca (signo de Walker-Murdoch) se provoca al pedirle a la persona que doble el pulgar y los dedos de una mano alrededor de la otra muñeca. Un signo de la muñeca positivo es aquel en el que el dedo meñique y el pulgar se superponen, causado por una combinación de muñecas delgadas y dedos largos. [60]

Diagnóstico diferencial

Muchos otros trastornos pueden producir el mismo tipo de características corporales que el síndrome de Marfan. [61] Las pruebas genéticas y la evaluación de otros signos y síntomas pueden ayudar a diferenciarlos. Los siguientes son algunos de los trastornos que pueden manifestarse como "marfanoide": [ cita requerida ]

Gestión

No existe cura para el síndrome de Marfan, pero la expectativa de vida ha aumentado significativamente en las últimas décadas [ ¿cuándo? ] y ahora es similar a la de la persona promedio. [63]

Se recomiendan controles regulares para controlar la salud de las válvulas cardíacas y la aorta . El síndrome de Marfan se trata abordando cada problema a medida que surge y, en particular, con medicación preventiva incluso para niños pequeños para retrasar la progresión de la dilatación aórtica. El objetivo de esta estrategia de tratamiento es retrasar la progresión de la dilatación aórtica y prevenir cualquier daño a las válvulas cardíacas eliminando las arritmias cardíacas , minimizando la frecuencia cardíaca y reduciendo la presión arterial de la persona . [64]

Actividad física

La Asociación Estadounidense del Corazón hizo las siguientes recomendaciones para las personas con síndrome de Marfan sin dilatación aórtica o con dilatación aórtica leve: [65] [66]

Medicamento

El tratamiento a menudo incluye el uso de betabloqueantes como el propranolol o, si no se tolera, bloqueantes de los canales de calcio o inhibidores de la ECA . [4] [5] Los betabloqueantes se utilizan para reducir el estrés ejercido sobre la aorta y disminuir la dilatación aórtica. [18]

Cirugía

Si la dilatación de la aorta progresa a un aneurisma de diámetro significativo , causa una disección o una ruptura, o conduce a la falla de la válvula aórtica u otra, entonces se hace necesaria la cirugía (posiblemente un injerto de válvula aórtica compuesta o un reemplazo de raíz aórtica con conservación de la válvula ). Aunque la cirugía de injerto aórtico (o cualquier cirugía vascular) es una tarea seria, generalmente es exitosa si se realiza de forma electiva. [67] La ​​cirugía en el contexto de una disección o ruptura aórtica aguda es considerablemente más problemática. La cirugía electiva de válvula aórtica/injerto generalmente se considera cuando el diámetro de la raíz aórtica alcanza los 50 milímetros (2,0 pulgadas), pero cada caso debe ser evaluado específicamente por un cardiólogo calificado. Las nuevas técnicas quirúrgicas de conservación de la válvula son cada vez más comunes. [68] A medida que las personas con síndrome de Marfan viven más tiempo, otras reparaciones vasculares se están volviendo más comunes, por ejemplo, reparaciones de aneurismas de la aorta torácica descendente y aneurismas de vasos distintos de la aorta. [ cita requerida ]

Las manifestaciones esqueléticas y oculares del síndrome de Marfan también pueden ser graves, aunque no ponen en peligro la vida. Estos síntomas suelen tratarse de forma adecuada para la enfermedad, como con analgésicos o relajantes musculares . Dado que el síndrome de Marfan puede provocar anomalías espinales asintomáticas, cualquier cirugía espinal contemplada en una persona con Marfan solo debe seguir imágenes detalladas y una planificación quirúrgica cuidadosa, independientemente de la indicación de la cirugía. Las complicaciones oculares del síndrome de Marfan a menudo se pueden tratar con cirugía. La ectopia lentis se puede tratar, ya que se pueden implantar lentes artificiales quirúrgicamente. Además, la cirugía puede abordar el glaucoma y las cataratas . [18]

El tratamiento de un neumotórax espontáneo depende del volumen de aire en el espacio pleural y de la progresión natural de la enfermedad del paciente. Un neumotórax pequeño puede resolverse sin tratamiento activo en una o dos semanas. Los neumotórax recurrentes pueden requerir cirugía torácica. Los neumotórax de tamaño moderado pueden necesitar un drenaje torácico durante varios días en un hospital. Es probable que los neumotórax grandes sean emergencias médicas que requieran descompresión de emergencia. [69]

Como enfoque alternativo, también se están utilizando soportes hechos a medida para la raíz aórtica. [70] A partir de 2020, este procedimiento se ha utilizado en más de 300 personas y el primer caso ocurrió en 2004. [71] [72]

Embarazo

Durante el embarazo, incluso en ausencia de anomalías cardiovasculares previas a la concepción, las mujeres con síndrome de Marfan tienen un riesgo significativo de disección aórtica, que suele ser mortal incluso si se trata rápidamente. Por lo tanto, las mujeres con síndrome de Marfan deben recibir una evaluación exhaustiva antes de la concepción y se debe realizar una ecocardiografía cada seis a diez semanas durante el embarazo para evaluar el diámetro de la raíz aórtica. Para la mayoría de las mujeres, el parto vaginal es posible sin riesgos. [73]

Se pueden realizar pruebas prenatales en mujeres con síndrome de Marfan para determinar si la afección ha sido hereditaria en su hijo. [42] Entre las 10 y 12 semanas de embarazo, se puede realizar un examen de un trozo de tejido placentario a través de una prueba llamada muestreo de vellosidades coriónicas para realizar un diagnóstico. [42] Se puede realizar otra prueba prenatal llamada amniocentesis entre las 16 y 18 semanas de embarazo. [42]

El síndrome de Marfan se expresa de forma dominante, lo que significa que un niño con un progenitor portador del gen tiene un 50% de probabilidades de padecer el síndrome. En 1996 se realizó la primera terapia de pruebas genéticas preimplantacionales (PGT) para el síndrome de Marfan; [74] en esencia, PGT significa realizar una prueba genética en células embrionarias de FIV en etapa temprana y descartar aquellos embriones afectados por la mutación de Marfan.

Pronóstico

Antes de las técnicas quirúrgicas cardiovasculares modernas y de medicamentos como losartán y metoprolol , el pronóstico de las personas con síndrome de Marfan no era bueno: era común una variedad de problemas cardiovasculares intratables. La esperanza de vida se redujo al menos en un tercio y muchos murieron en la adolescencia y en la veintena debido a problemas cardiovasculares. Hoy en día, los síntomas cardiovasculares del síndrome de Marfan siguen siendo los problemas más importantes en el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad, pero un seguimiento profiláctico adecuado y una terapia profiláctica ofrecen algo que se acerca a una esperanza de vida normal, y se están descubriendo más manifestaciones de la enfermedad a medida que más pacientes viven más. [75] Las mujeres con síndrome de Marfan viven más que los hombres. [17]

Epidemiología

El síndrome de Marfan afecta a hombres y mujeres por igual, [76] y la mutación no muestra sesgo étnico o geográfico. [10] Las estimaciones indican que aproximadamente 1 de cada 5.000 a 10.000 personas padecen síndrome de Marfan. [4]

Historia

El síndrome de Marfan recibe su nombre de Antoine Marfan , [11] el pediatra francés que describió por primera vez la enfermedad en 1896 después de notar características sorprendentes en una niña de cinco años. [12] [77] El gen vinculado a la enfermedad fue identificado por primera vez por Francesco Ramírez en el Centro Médico Mount Sinai en la ciudad de Nueva York en 1991. [78]

Pacientes famosos

Entre las personas notables que tienen o tuvieron síndrome de Marfan se incluyen:

Otras figuras históricas y celebridades han aparecido en listas de personas con síndrome de Marfan, pero de caso a caso la evidencia es especulativa, cuestionable o refutada. [93]

Véase también

Bibliografía

Referencias

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