El síndrome de Cowden (también conocido como enfermedad de Cowden y síndrome de hamartomas múltiples) es una enfermedad hereditaria autosómica dominante caracterizada por crecimientos excesivos benignos llamados hamartomas , así como un mayor riesgo de por vida de cáncer de mama, tiroides, útero y otros cánceres. [1] A menudo se infradiagnostica debido a la variabilidad en la presentación de la enfermedad, pero el 99% de los pacientes informan síntomas mucocutáneos a los 20-29 años. [2] A pesar de que algunos lo consideran una afección principalmente dermatológica, el síndrome de Cowden es un trastorno multisistémico que también incluye trastornos del desarrollo neurológico como la macrocefalia . [3]
La incidencia de la enfermedad de Cowden es de aproximadamente 1 en 200.000, lo que la hace bastante rara. [4] [ page needed ] Además, la detección temprana y continua es esencial en el manejo de este trastorno para prevenir neoplasias malignas. [4] Está asociada con mutaciones en PTEN en 10q23.3, un gen supresor de tumores también conocido como homólogo de fosfatasa y tensina, que resulta en una desregulación de la vía mTOR que conduce a errores en la proliferación celular, el ciclo celular y la apoptosis. [5] Las neoplasias malignas más comunes asociadas con el síndrome son el adenocarcinoma de mama (20%), seguido del adenocarcinoma de tiroides (7%), carcinomas de células escamosas de la piel (4%) y el resto del colon, útero u otros (1%). [6] [ page needed ]
Como la enfermedad de Cowden es un trastorno multisistémico, las manifestaciones físicas se desglosan por sistema orgánico:
Los pacientes adolescentes afectados con el síndrome de Cowden desarrollan lesiones características llamadas triquilemomas , que típicamente se desarrollan en la cara, y pápulas verrugosas alrededor de la boca y en las orejas. [7] [ página necesaria ] Los papilomas orales también son comunes. [7] Además, también están presentes queratosis palmares brillantes con dells centrales. [7] Al nacer o en la infancia, las características clásicas del síndrome de Cowden incluyen lesiones genitales pigmentadas, lipomas , nevos epidérmicos y manchas café con leche . [7] También pueden aparecer carcinomas de células escamosas de la piel. [6]
Dos tercios de los pacientes tienen trastornos de la tiroides, y estos típicamente incluyen adenomas foliculares benignos o bocio multinodular de la tiroides. [8] Además, los pacientes con síndrome de Cowden son más susceptibles a desarrollar cáncer de tiroides que la población general. [9] [ página necesaria ] Se estima que menos del 10 por ciento de las personas con síndrome de Cowden pueden desarrollar cáncer folicular de tiroides . [8] También se han reportado casos de cáncer papilar de tiroides . [3]
Las mujeres tienen un riesgo elevado de desarrollar cáncer de endometrio , que es más alto para aquellas menores de 50 años. [3] Actualmente, no está claro si los leiomiomas uterinos (fibromas) o las anomalías genitourinarias congénitas ocurren a una tasa mayor en pacientes con síndrome de Cowden en comparación con la población general. [3] La aparición de lipomas testiculares múltiples, o lipomatosis testicular, es un hallazgo característico en pacientes masculinos con síndrome de Cowden. [3]
Los pólipos son extremadamente comunes, ya que se encuentran en aproximadamente el 95% de los pacientes con síndrome de Cowden que se someten a una colonoscopia. [3] Son numerosos y varían desde unos pocos hasta cientos, generalmente del subtipo hamartomatoso, y se distribuyen por el colon, así como otras áreas dentro del tracto gastrointestinal. [3] [10] Otros tipos de pólipos que pueden encontrarse con menos frecuencia incluyen pólipos ganglioneuromatosos, adenomatosos y linfoides. [10] La acantosis glucogénica difusa del esófago es otra manifestación gastrointestinal asociada con el síndrome de Cowden. [3]
Las mujeres tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama, que es la neoplasia maligna más común observada en pacientes con Cowden. [3] Aunque se han informado algunos casos, no hay suficiente evidencia para indicar una asociación entre el síndrome de Cowden y el desarrollo de cáncer de mama masculino. [3] Hasta el 75% presenta afecciones mamarias benignas como papilomatosis intraductal , fibroadenomas y cambios fibroquísticos . [3] Sin embargo, actualmente no hay suficiente evidencia para determinar si la enfermedad mamaria benigna ocurre con mayor frecuencia en pacientes con Cowden en comparación con individuos sin un síndrome de cáncer hereditario. [3]
La macrocefalia se observa en el 84% de los pacientes con síndrome de Cowden. [11] Por lo general, ocurre debido a un cerebro anormalmente agrandado o megalencefalia . [12] Los pacientes también pueden presentar dolicocefalia . [12] También se han informado diversos grados de trastorno del espectro autista y discapacidad intelectual . [11] La enfermedad de Lhermitte-Duclos es un tumor cerebeloso benigno que generalmente no se manifiesta hasta la edad adulta en pacientes con síndrome de Cowden. [13]
El síndrome de Cowden se hereda de forma autosómica dominante. [14] [ página necesaria ] Las mutaciones de la línea germinal en PTEN (homólogo de fosfatasa y tensina), un gen supresor de tumores, se encuentran en hasta el 80% de los pacientes de Cowden. [10] Varios otros síndromes de cáncer hereditario, como el síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba , también se han asociado con mutaciones en el gen PTEN . [15] [ página necesaria ] PTEN regula negativamente la vía del receptor tirosina quinasa citoplasmático , que es responsable del crecimiento y la supervivencia celular, y también funciona para reparar errores en el ADN . [14] [10] Por lo tanto, en ausencia de esta proteína, las células cancerosas tienen más probabilidades de desarrollarse, sobrevivir y proliferar. [10]
Recientemente, se descubrió que las mutaciones heterocigotas de la línea germinal en SEC23B, un componente de las vesículas del complejo II de la proteína de la cubierta secretadas por el retículo endoplasmático, están asociadas con el síndrome de Cowden. [16] Recientemente se ha sugerido una posible interacción entre PTEN y SEC23B, dada la evidencia emergente de que cada uno tiene un papel en la biogénesis de los ribosomas, pero esto no se ha determinado de manera concluyente. [17]
Los criterios clínicos revisados para el diagnóstico del síndrome de Cowden en un individuo dependen de uno de los siguientes: 1) Se cumplen 3 criterios principales o más que deben incluir macrocefalia, Lhermitte-Duclos o hamartomas gastrointestinales 2) Dos criterios principales y tres criterios menores. [3] Los criterios principales y menores se enumeran a continuación:
El tratamiento del síndrome de Cowden se centra en la detección temprana y la prevención de los tipos de cáncer que se sabe que se producen como parte de este síndrome. [1] La National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ha publicado pautas de detección específicas para los pacientes con síndrome de Cowden . [11] La vigilancia se centra en la detección temprana del cáncer de mama, endometrio, tiroides, colorrectal, renal y de piel. [11] A continuación, se incluye una lista completa de las recomendaciones de la NCCN:
Las neoplasias malignas que se presentan en el síndrome de Cowden suelen tratarse de la misma manera que las que se presentan esporádicamente en pacientes sin un síndrome de cáncer hereditario. [12] Dos excepciones notables son el cáncer de mama y de tiroides. [12] En pacientes con síndrome de Cowden con un diagnóstico de cáncer de mama por primera vez, se debe considerar el tratamiento con mastectomía de la mama afectada, así como la mastectomía profiláctica de la mama contralateral no afectada. [1] En el contexto de cáncer de tiroides o un adenoma folicular, se recomienda una tiroidectomía total incluso en casos en los que parece que solo está afectado un lóbulo de la tiroides. [12] Esto se debe a la alta probabilidad de recurrencia, así como a la dificultad de distinguir un crecimiento benigno de uno maligno con una hemitiroidectomía sola. [12]
Las lesiones mucocutáneas benignas observadas en el síndrome de Cowden generalmente no se tratan a menos que se vuelvan sintomáticas o desfigurantes. [12] Si esto ocurre, se pueden utilizar numerosas opciones de tratamiento, incluidos agentes tópicos, criocirugía , curetaje , ablación láser y escisión. [12]
El síndrome de Cowden fue descrito en 1963, cuando Lloyd y Dennis describieron una nueva enfermedad hereditaria que predisponía al cáncer. Recibió el nombre de la familia Cowden, en la que fue descubierto. Describieron las diversas características clínicas, entre ellas "facies adenoideas; hipoplasia de la mandíbula y el maxilar; paladar ojival; hipoplasia del paladar blando y la úvula; microstomía; papilomatosis de los labios y la faringe oral; lengua escrotal; [y] adenomas tiroideos múltiples". [18]
La base genética del síndrome de Cowden se reveló en 1997, cuando las mutaciones de la línea germinal en un locus en 10q23 se asociaron al nuevo supresor tumoral PTEN . [19]
