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Rolipram

Rolipram es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa-4 descubierto y desarrollado por Schering AG como un posible fármaco antidepresivo a principios de los años 1990. [2] Sirvió como molécula prototipo para los esfuerzos de descubrimiento y desarrollo de fármacos de varias empresas. [3] : 668ff  Rolipram se suspendió después de que los ensayos clínicos demostraran que su ventana terapéutica era demasiado estrecha; no se podía dosificar en niveles lo suficientemente altos para ser eficaz sin causar efectos secundarios gastrointestinales significativos. [3] : 668 

El rolipram tiene varias actividades que lo convierten en un foco continuo de investigación. La etiología de muchas enfermedades neurodegenerativas implica proteínas mal plegadas y agrupadas que se acumulan en el cerebro. Las células tienen un mecanismo para desechar dichas proteínas llamado proteasoma . Sin embargo, en la enfermedad de Alzheimer y algunas otras afecciones, la actividad de estos proteasomas se ve afectada, lo que lleva a una acumulación de agregados tóxicos. La investigación en ratones sugiere que el rolipram tiene la capacidad de aumentar la actividad de los proteasomas y reducir la carga de estos agregados. La evidencia preliminar sugiere que esto puede mejorar la memoria espacial en ratones diseñados para tener acumulación de agregados. [4] El rolipram continúa siendo utilizado en la investigación como un inhibidor de PDE4 bien caracterizado. [3] : 669  Se ha utilizado en estudios para comprender si la inhibición de PDE4 podría ser útil en enfermedades autoinmunes , [5] enfermedad de Alzheimer, [6] mejora cognitiva, [7] lesión de la médula espinal, [8] y enfermedades respiratorias como asma y EPOC . [9]

Véase también

Referencias

  1. ^ abcd Krause W, Kühne G, Sauerbrey N (1990). "Farmacocinética de (+)-rolipram y (-)-rolipram en voluntarios sanos". Revista Europea de Farmacología Clínica . 38 (1): 71–75. doi :10.1007/BF00314807. PMID  2328751. S2CID  25683209.
  2. ^ Zhu J, Mix E, Winblad B (invierno de 2001). "Los efectos antidepresivos y antiinflamatorios del rolipram en el sistema nervioso central". CNS Drug Reviews . 7 (4): 387–398. doi :10.1111/j.1527-3458.2001.tb00206.x. PMC 6741679 . PMID  11830756. 
  3. ^ abc McKenna JM, Muller GW (diciembre de 2006). "Capítulo 33: Química medicinal de los inhibidores de la PDE4". En Beavo J, Francis SH, Houslay MD (eds.). Fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos en la salud y la enfermedad . CRC Press. ISBN 9781420020847.
  4. ^ Myeku N, Clelland CL, Emrani S, Kukushkin NV, Yu WH, Goldberg AL, Duff KE (enero de 2016). "El deterioro del proteasoma 26S y la disfunción cognitiva provocados por la proteína tau se pueden prevenir en las primeras fases de la enfermedad activando la señalización de cAMP-PKA". Nature Medicine . 22 (1): 46–53. doi :10.1038/nm.4011. PMC 4787271 . PMID  26692334. 
  5. ^ Kumar N, Goldminz AM, Kim N, Gottlieb AB (abril de 2013). "Tratamientos dirigidos a la fosfodiesterasa 4 para enfermedades autoinmunes". BMC Medicine . 11 (1): 96. doi : 10.1186/1741-7015-11-96 . PMC 3616808 . PMID  23557064. 
  6. ^ García-Osta A, Cuadrado-Tejedor M, García-Barroso C, Oyarzábal J, Franco R (noviembre de 2012). "Fosfodiesterasas como dianas terapéuticas para la enfermedad de Alzheimer". ACS Neurociencia Química . 3 (11): 832–844. doi :10.1021/cn3000907. PMC 3503343 . PMID  23173065. 
  7. ^ Normann C, Berger M (noviembre de 2008). "Neuroenhancement: status quo and perspectives" (Mejora neurológica: situación actual y perspectivas). Archivos europeos de psiquiatría y neurociencia clínica . 258 (Supl. 5): 110–114. doi :10.1007/s00406-008-5022-2. PMID  18985306. S2CID  9733191.
  8. ^ Hannila SS, Filbin MT (febrero de 2008). "El papel de la señalización del AMP cíclico en la promoción de la regeneración axonal después de una lesión de la médula espinal". Neurología experimental . 209 (2): 321–332. doi :10.1016/j.expneurol.2007.06.020. PMC 2692909 . PMID  17720160. 
  9. ^ Huang Z, Mancini JA (2006). "Inhibidores de la fosfodiesterasa 4 para el tratamiento del asma y la EPOC". Química medicinal actual . 13 (27): 3253–3262. doi :10.2174/092986706778773040. PMID  17168849.