La resolución quiral , o resolución enantiomérica , [1] es un proceso en estereoquímica para la separación de mezclas racémicas en sus enantiómeros . [2] Es una herramienta importante en la producción de compuestos ópticamente activos , incluidos los fármacos . [3] Otro término con el mismo significado es resolución óptica .
El uso de resolución quiral para obtener compuestos enantioméricamente puros tiene el inconveniente de descartar necesariamente al menos la mitad de la mezcla racémica de partida. La síntesis asimétrica de uno de los enantiómeros es una forma de evitar este desperdicio.
El método más común para la resolución quiral implica la conversión de la mezcla racémica en un par de derivados diastereoméricos haciéndolos reaccionar con agentes derivatizantes quirales , también conocidos como agentes de resolución quiral . Los derivados que luego se separan mediante cristalización convencional y se convierten nuevamente en enantiómeros mediante la eliminación del agente de resolución. El proceso puede ser laborioso y depende de las solubilidades divergentes de los diastereómeros, lo cual es difícil de predecir. A menudo se selecciona el diastereómero menos soluble y el otro se descarta o se racemiza para su reutilización. Es común probar varios agentes de resolución. La derivatización típica implica la formación de sales entre una amina y un ácido carboxílico . Luego, una simple desprotonación devuelve el enantiómero puro. Ejemplos de agentes derivatizantes quirales son el ácido tartárico y la amina brucina . El método fue introducido (nuevamente) por Louis Pasteur en 1853 resolviendo ácido tartárico racémico con (+)-cincotoxina ópticamente activa.
Un método moderno de resolución quiral se utiliza en la síntesis orgánica del fármaco duloxetina : [4]
En una de sus etapas, el alcohol racémico 1 se disuelve en una mezcla de tolueno y metanol a cuya solución se añade ácido (S)-mandélico 3 ópticamente activo . El enantiómero alcohol (S) forma una sal diastereoisómera insoluble con el ácido mandélico y se puede filtrar de la solución. La desprotonación simple con hidróxido de sodio libera alcohol (S) libre. Mientras tanto, el alcohol (R) permanece intacto en solución y se recicla de nuevo a la mezcla racémica mediante epimerización con ácido clorhídrico en tolueno. Este proceso se conoce como síntesis RRR en la que las R significan Resolución-Racemización-Reciclaje .
El grupo quiral consta de muchos agentes de resolución ampliamente disponibles. [8]
Mediante el proceso conocido como resolución espontánea , entre el 5 y el 10% de todos los racematos cristalizan como mezclas de cristales enantiopuros . [9] Este fenómeno permitió a Louis Pasteur separar cristales de tartrato de amonio y sodio zurdos y diestros . Estos experimentos sustentaron su descubrimiento de la actividad óptica . En 1882 demostró que al sembrar una solución sobresaturada de tartrato de sodio y amonio con un cristal d en un lado del reactor y un cristal l en el lado opuesto, se formarían cristales de direcciones opuestas en los lados opuestos del reactor. reactor.
También se ha demostrado resolución espontánea con metadona racémica . [10] En una configuración típica, se disuelven 50 gramos de dl-metadona en éter de petróleo y se concentra. Se añaden dos cristales d y l de tamaño milimétrico y después de agitar durante 125 horas a 40 °C se recuperan dos cristales d y l grandes con un rendimiento del 50 %.
Otra forma de cristalización directa es la cristalización preferencial, también llamada resolución por arrastre de uno de los enantiómeros. Por ejemplo, los cristales semilla de (-)-hidrobenzoína inducen la cristalización de este enantiómero a partir de una solución en etanol de (±)-hidrobenzoína.
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