La reserpina es un fármaco que se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial , habitualmente en combinación con un diurético tiazídico o un vasodilatador. [1] Grandes ensayos clínicos han demostrado que el tratamiento combinado con reserpina más un diurético tiazídico reduce la mortalidad de las personas con hipertensión. Aunque el uso de reserpina como fármaco único ha disminuido desde que fue aprobado por primera vez por la FDA en 1955, [2] el uso combinado de reserpina y un diurético tiazídico o un vasodilatador todavía se recomienda en pacientes que no logran una reducción adecuada de la presión arterial con el tratamiento farmacológico de primera línea solo. [3] [4] [5] La píldora combinada de reserpina e hidroclorotiazida fue la 17.ª más comúnmente recetada de las 43 píldoras antihipertensivas combinadas disponibles en 2012. [6]
Las acciones antihipertensivas de la reserpina se deben en gran medida a sus efectos antinoradrenérgicos, que son resultado de su capacidad para agotar las catecolaminas (entre otros neurotransmisores monoamínicos ) de las terminaciones nerviosas simpáticas periféricas . Estas sustancias normalmente participan en el control de la frecuencia cardíaca, la fuerza de la contracción cardíaca y la resistencia vascular periférica. [7]
En dosis de 0,05 a 0,2 mg por día, la reserpina es bien tolerada; [8] el efecto adverso más común es la congestión nasal.
La reserpina también se ha utilizado para aliviar los síntomas psicóticos . [9] Una revisión encontró que en personas con esquizofrenia, la reserpina y la clorpromazina tenían tasas similares de efectos adversos, pero que la reserpina era menos efectiva que la clorpromazina para mejorar el estado global de una persona. [10]
El JNC 8 recomienda la reserpina como fármaco alternativo para el tratamiento de la hipertensión. [11] Una revisión Cochrane de 2016 encontró que la reserpina es tan eficaz como otros fármacos antihipertensivos de primera línea para reducir la presión arterial. [12] La combinación de reserpina y diurético tiazídico es uno de los pocos tratamientos farmacológicos que ha demostrado reducir la mortalidad en ensayos controlados aleatorizados : el Programa de Detección y Seguimiento de la Hipertensión, [13] el Grupo de Estudio Cooperativo de la Administración de Veteranos sobre Agentes Antihipertensivos, [14] y el Programa de Hipertensión Sistólica en los Ancianos. [15] Además, la reserpina se incluyó como una opción antihipertensiva secundaria para pacientes que no alcanzaron los objetivos de reducción de la presión arterial en el estudio ALLHAT. [16]
Anteriormente se utilizaba para tratar los síntomas de discinesia en pacientes con enfermedad de Huntington , [17] pero hoy en día se prefieren medicamentos alternativos. [18]
La dosis diaria de reserpina en el tratamiento antihipertensivo es de tan solo 0,05 a 0,25 mg. El uso de reserpina como fármaco antipsicótico había sido abandonado casi por completo, pero más recientemente ha vuelto a aparecer como tratamiento complementario, en combinación con otros antipsicóticos, de modo que los pacientes más refractarios obtienen el bloqueo de la dopamina del otro antipsicótico y la depleción de dopamina de la reserpina. Las dosis para este tipo de objetivo complementario pueden mantenerse bajas, lo que da como resultado una mejor tolerabilidad. Originalmente, se utilizaban dosis de 0,5 mg a 40 mg diarios para tratar enfermedades psicóticas.
Las dosis superiores a 3 mg diarios a menudo requerían el uso de un fármaco anticolinérgico para combatir la actividad colinérgica excesiva en muchas partes del cuerpo, así como el parkinsonismo. Para el tratamiento complementario, las dosis se mantienen normalmente en 0,25 mg dos veces al día o menos.
En dosis inferiores a 0,2 mg/día, la reserpina tiene pocos efectos adversos, siendo el más común la congestión nasal. [19]
La reserpina puede causar: congestión nasal, náuseas, vómitos, aumento de peso, intolerancia gástrica, ulceración gástrica (debido al aumento de la actividad colinérgica en el tejido gástrico y la alteración de la calidad de la mucosa), calambres estomacales y diarrea. El fármaco causa hipotensión y bradicardia y puede empeorar el asma. La congestión nasal y la disfunción eréctil son otras consecuencias del bloqueo alfa. [20]
Los efectos sobre el sistema nervioso central en dosis más altas (0,5 mg o más) incluyen somnolencia, mareos, pesadillas, parkinsonismo, debilidad general y fatiga. [21]
Estudios de dosis altas en roedores han demostrado que la reserpina causa fibroadenoma de mama y tumores malignos de las vesículas seminales, entre otros. Las primeras sugerencias de que la reserpina causa cáncer de mama en mujeres (riesgo que se duplica aproximadamente) no se confirmaron. También puede causar hiperprolactinemia . [20]
La reserpina pasa a la leche materna y es perjudicial para los lactantes, por lo que debe evitarse durante la lactancia si es posible. [22]
Puede producir una disminución excesiva de la presión arterial en dosis necesarias para el tratamiento de la ansiedad, la depresión o la psicosis. [23]
La reserpina bloquea irreversiblemente los transportadores de monoamina vesicular acoplados a H + , VMAT1 y VMAT2 . VMAT1 se expresa principalmente en células neuroendocrinas. VMAT2 se expresa principalmente en neuronas. Por lo tanto, es el bloqueo de VMAT2 neuronal por reserpina lo que inhibe la captación y reduce los depósitos de los neurotransmisores monoamínicos noradrenalina , dopamina , serotonina e histamina en las vesículas sinápticas de las neuronas. [24] VMAT2 normalmente transporta noradrenalina, serotonina y dopamina intracelulares libres en la terminal nerviosa presináptica hacia las vesículas presinápticas para su posterior liberación en la hendidura sináptica (" exocitosis "). Los neurotransmisores desprotegidos son metabolizados por MAO (así como por COMT ), unidos a la membrana externa de las mitocondrias en el citosol de las terminales axónicas y, en consecuencia, nunca excitan la célula postsináptica. Por lo tanto, la reserpina aumenta la eliminación de neurotransmisores monoamínicos de las neuronas, disminuyendo el tamaño de los depósitos de neurotransmisores y, por lo tanto, disminuyendo la amplitud de la liberación de neurotransmisores. [25] Como el cuerpo puede tardar días o semanas en reponer los VMAT agotados, los efectos de la reserpina son duraderos. [26]
La reserpina es uno de los alcaloides indólicos aislados de la planta Rauvolfia serpentina . [27] En la planta Rauvolfia , el triptófano es el material de partida en la vía biosintética de la reserpina, y se convierte en triptamina por la enzima triptófano descarboxilasa. La triptamina se combina con secologanina en presencia de la enzima estrictosidina sintetasa y produce estrictosidina. Varias reacciones de conversión enzimática conducen a la síntesis de reserpina a partir de estrictosidina. [28]
La reserpina se aisló en 1952 de la raíz seca de Rauvolfia serpentina (serpiente india), [29] que se conocía como Sarpagandha y se había utilizado durante siglos en la India para el tratamiento de la locura, así como de la fiebre y las mordeduras de serpiente [30] — Mahatma Gandhi la utilizó como tranquilizante . [31] Fue utilizada por primera vez en los Estados Unidos por Robert Wallace Wilkins en 1950. Su estructura molecular se dilucidó en 1953 y su configuración natural se publicó en 1955. [32] Se introdujo en 1954, dos años después de la clorpromazina . [33] La primera síntesis total fue realizada por RB Woodward en 1958. [32]
La reserpina influyó en la promoción de la idea de una hipótesis de amina biógena de la depresión. [34] [35] El agotamiento inducido por la reserpina de los neurotransmisores monoamínicos en la sinapsis supuestamente causó depresión y se citó como evidencia de que un "desequilibrio químico", es decir, niveles bajos de neurotransmisores monoamínicos, es lo que causa la depresión clínica en humanos. Una revisión de 2003 apenas mostró evidencia de que la reserpina realmente cause depresión en pacientes humanos o modelos animales. [36] Cabe destacar que la reserpina fue el primer compuesto en demostrar ser un antidepresivo eficaz en un ensayo aleatorizado controlado con placebo. [37] [38] Una revisión sistemática de 2022 encontró que los estudios de la influencia de la reserpina en el estado de ánimo fueron altamente inconsistentes, con proporciones similares de estudios que informaron efectos depresógenos, ninguna influencia en el estado de ánimo y efectos antidepresivos. [39] La calidad de la evidencia fue limitada y solo un subconjunto de estudios fueron ensayos controlados aleatorios . [39] Aunque la reserpina por sí sola no puede proporcionar buena evidencia para la hipótesis de la monoamina de la depresión, otras líneas de evidencia apoyan la idea de que aumentar la serotonina o la noradrenalina puede tratar eficazmente la depresión, como lo demuestran los ISRS , los IRSN y los antidepresivos tricíclicos .
La reserpina se utiliza como tranquilizante de acción prolongada para dominar a los caballos excitables o difíciles y se ha utilizado ilícitamente para sedar a los caballos de exhibición, a los caballos en venta y en otras circunstancias en las que se podría desear un caballo "más tranquilo". [40]
También se utiliza en pistolas de dardos .
De manera similar a la tetrabenazina , la reserpina, a través del agotamiento de los neurotransmisores monoamínicos , produce efectos similares a la depresión y síntomas de falta de motivación o fatiga en animales. [41] [42] Esto puede ser útil para evaluar nuevos antidepresivos y agentes similares a psicoestimulantes . [41] [42]
La reserpina inhibe la formación de biopelículas por Staphylococcus aureus e inhibe la actividad metabólica de las bacterias presentes en las biopelículas. [43]
En un estudio realizado por Sommer et al. (2014), las ratas sanas tratadas con el inhibidor selectivo del transporte de dopamina (DAT) MRZ-9547 (Fig. 1) eligieron un esfuerzo alto y una recompensa alta con más frecuencia que sus controles emparejados no tratados.
Varios estudios recientes se han centrado en los efectos relacionados con el esfuerzo de la [tetrabenazina (TBZ)]. TBZ inhibe VMAT-2 (es decir, transportador de monoamina vesicular tipo 2, codificado por Slc18a2), lo que da como resultado un almacenamiento vesicular reducido y un agotamiento de monoaminas. Se ha informado que los mayores efectos de TBZ en dosis bajas se producen en la dopamina en el complejo estriatal, que se encuentra sustancialmente depletada en relación con la noradrenalina y la 5-HT (Pettibone et al., 1984; Tanra et al., 1995). Originalmente desarrollado como un antipsicótico de tipo reserpina, TBZ ha sido aprobado para su uso como tratamiento para la enfermedad de Huntington y otros trastornos del movimiento, pero sus principales efectos secundarios incluyen síntomas depresivos (Frank, 2009, 2010; Guay, 2010; Chen et al., 2012). Al igual que la reserpina, TBZ se ha utilizado en estudios que involucran modelos animales clásicos de depresión (Preskorn et al., 1984; Kent et al., 1986; Wang et al., 2010). Las dosis bajas de TBZ que disminuyeron la liberación de dopamina de accumbens y la transducción de señales relacionada con la dopamina alteraron el comportamiento de elección relacionado con el esfuerzo, según se evaluó mediante procedimientos concurrentes de presionar la palanca/elección de alimentación (Nunes et al., 2013b; Randall et al., 2014).