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Represor LexA

El represor LexA o LexA (Locus for X-raysensitive A) [1] es un represor transcripcional ( EC 3.4.21.88) que reprime los genes de respuesta SOS que codifican principalmente para las ADN polimerasas propensas a errores , enzimas de reparación del ADN e inhibidores de la división celular . [2] LexA forma de facto un sistema regulador de dos componentes con RecA , que detecta el daño del ADN en las horquillas de replicación estancadas, formando monofilamentos y adquiriendo una conformación activa capaz de unirse a LexA y hacer que LexA se escinda a sí mismo, en un proceso llamado autoproteólisis . [1]

Los polipéptidos LexA contienen dos dominios: un dominio de unión al ADN y un dominio de dimerización . [3] El dominio de dimerización se une a otros polipéptidos LexA para formar dímeros con forma de mancuerna. El dominio de unión al ADN es una forma variante del motivo de unión al ADN hélice -giro-hélice [4] y normalmente se encuentra en el extremo N de la proteína. [1] Este dominio está unido a una caja SOS aguas arriba de los genes de respuesta SOS hasta que el daño al ADN estimula la autoproteólisis. [3]

Importancia clínica

El daño al ADN puede ser infligido por la acción de antibióticos , bacteriófagos y luz UV . [2] De potencial interés clínico es la inducción de la respuesta SOS por antibióticos, como la ciprofloxacina . Las bacterias requieren topoisomerasas como la ADN girasa o la topoisomerasa IV para la replicación del ADN . Los antibióticos como la ciprofloxacina pueden prevenir la acción de estas moléculas uniéndose al complejo girato-ADN, lo que lleva al bloqueo de la horquilla de replicación y la inducción de la respuesta SOS. La expresión de polimerasas propensas a errores bajo la respuesta SOS aumenta la tasa de mutación basal de las bacterias. Si bien las mutaciones suelen ser letales para la célula, también pueden mejorar la supervivencia. En el caso específico de las topoisomerasas, algunas bacterias han mutado uno de sus aminoácidos de modo que la ciprofloxacina solo puede crear un enlace débil con la topoisomerasa. Este es uno de los métodos que utilizan las bacterias para volverse resistentes a los antibióticos. Por lo tanto, el tratamiento con ciprofloxacino puede potencialmente conducir a la generación de mutaciones que pueden hacer que las bacterias sean resistentes a la ciprofloxacina. Además, también se ha demostrado que la ciprofloxacina induce a través de la respuesta SOS la diseminación de factores de virulencia [5] y determinantes de resistencia a los antibióticos , [6] así como la activación de integrasas integrónicas [7] , lo que aumenta potencialmente la probabilidad de adquisición y diseminación de resistencia a los antibióticos por parte de las bacterias. [2]

Se ha demostrado que la proteólisis de LexA alterada interfiere con la resistencia a la ciprofloxacina. [8] Esto ofrece potencial para una terapia combinada que combina quinolonas con estrategias destinadas a interferir con la acción de LexA, ya sea directamente o a través de RecA.

Referencias

  1. ^ abc Butala M, Žgur-Bertok D, Busby SJ (enero de 2009). "El represor transcripcional bacteriano LexA". Ciencias de la vida celular y molecular . 66 (1): 82–93. doi :10.1007/s00018-008-8378-6. PMC  11131485 . PMID  18726173. S2CID  29537019.
  2. ^ abc Erill I, Campoy S, Barbé J (noviembre de 2007). "Eones de angustia: una perspectiva evolutiva sobre la respuesta SOS bacteriana". FEMS Microbiology Reviews . 31 (6): 637–656. doi :10.1111/j.1574-6976.2007.00082.x. PMID  17883408.
  3. ^ ab Henkin TM, Peters JE (2020). "Reparación y mutagénesis del ADN". Genética molecular de bacterias de Snyder y Champness (quinta edición). Hoboken, NJ: Washington, DC: John Wiley & Sons, Inc. ISBN 9781555819750.
  4. ^ Fogh RH, Ottleben G, Rüterjans H, Schnarr M, Boelens R, Kaptein R (septiembre de 1994). "Estructura de la solución del dominio de unión al ADN del represor LexA determinada por espectroscopia de RMN 1H". The EMBO Journal . 13 (17): 3936–3944. doi :10.1002/j.1460-2075.1994.tb06709.x. PMC 395313 . PMID  8076591. 
  5. ^ Úbeda C, Maiques E, Knecht E, Lasa I, Novick RP, Penadés JR (mayo de 2005). "La respuesta SOS inducida por antibióticos promueve la diseminación horizontal de factores de virulencia codificados en islas de patogenicidad en estafilococos". Microbiología Molecular . 56 (3): 836–844. doi : 10.1111/j.1365-2958.2005.04584.x . PMID  15819636.
  6. ^ Beaber JW, Hochhut B, Waldor MK (enero de 2004). "La respuesta SOS promueve la diseminación horizontal de genes de resistencia a antibióticos". Nature . 427 (6969): 72–74. Bibcode :2004Natur.427...72B. doi :10.1038/nature02241. PMID  14688795. S2CID  4300746.
  7. ^ Guérin E, Cambray G, Sánchez-Alberola N, Campoy S, Erill I, Da Re S, et al. (mayo de 2009). "La respuesta SOS controla la recombinación de integrones". Ciencia . 324 (5930): 1034. Código bibliográfico : 2009Sci...324.1034G. doi : 10.1126/ciencia.1172914. PMID  19460999. S2CID  42334786.
  8. ^ Cirz RT, Chin JK, Andes DR, de Crécy-Lagard V, Craig WA, Romesberg FE (junio de 2005). "Inhibición de la mutación y lucha contra la evolución de la resistencia a los antibióticos". PLOS Biology . 3 (6): e176. doi : 10.1371/journal.pbio.0030176 . PMC 1088971 . PMID  15869329. 
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