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Regulador de genes accesorios

El regulador del gen accesorio (agr) es un locus complejo de 5 genes que es un regulador global de la virulencia en Staphylococcus aureus . [1] [2] [3] Codifica un sistema de detección de quórum (QS) transcripcional de dos componentes activado por un péptido cíclico autoinductor que contiene tiolactona (AIP). [4]

Agr se presenta en 4 subtipos alélicos que tienen un papel importante en la evolución estafilocócica. [5] [6] Los AIP correspondientes son mutuamente inhibidores cruzados, lo que puede mejorar la separación evolutiva de los 4 grupos. [6] [7] El receptor agr , AgrC, es un modelo de histidina fosfoquinasa (HPK) que se ha utilizado para descifrar el mecanismo molecular de la transducción de señales . [8] La unión de AIP al dominio extracelular de AgrC provoca la torsión del dominio α-helicoidal intracelular para permitir la transfosforilación de la histidina del sitio activo; los AIP inhibidores hacen que el dominio α-helicoidal se tuerza en la dirección opuesta, evitando la transfosforilación. [8] El circuito QS agr autoactiva la transcripción de agrA que, a su vez, regula positivamente las modulinas de doble fenol. [9] Más importante aún, activa la transcripción de un promotor orientado divergentemente cuyo transcrito, conocido como RNAIII , [10] es un ARN regulador de 514 nt que codifica δ-hemolisina y es el principal efector del regulón agr . [10] RNAIII actúa por inhibición antisentido o activación de la traducción del gen objetivo. In vitro, al principio del crecimiento, se expresan genes que codifican proteínas de superficie importantes para la adhesión y la evasión inmunológica (como spa , que codifica la proteína A [11] ), lo que permite al organismo ganar un punto de apoyo. Más tarde en el crecimiento, estos genes son regulados negativamente por RNAIII y los que codifican toxinas, hemolisinas y otras proteínas relacionadas con la virulencia se activan, lo que permite al organismo establecer y promulgar sus programas patológicos, como la formación de abscesos. [12] Se supone que este programa también funciona in vivo. Como agr es esencial para el contagio estafilocócico, [13] los mutantes defectuosos en agr no son contagiosos, pero permiten la supervivencia a largo plazo del organismo en condiciones crónicas como infecciones por implantes quirúrgicos, osteomielitis o el pulmón infectado en la fibrosis quística . En consonancia con este comportamiento, las mutaciones que inactivan la función de agr mejoran la estabilidad de las biopelículas , [14] que son clave para el mantenimiento de las infecciones crónicas.

Agr está ampliamente conservado entre Bacillota [15] y tiene un papel bien definido en la regulación de la virulencia en varios géneros, especialmente Listeria y Clostridia .

Referencias

  1. ^ Recsei P, Kreiswirth B, O'Reilly M, Schlievert P, Gruss A, Novick RP (enero de 1986). "Regulación de la expresión de genes de exoproteínas en Staphylococcus aureus por agar". Genética molecular y general . 202 (1): 58–61. doi :10.1007/BF00330517. PMID  3007938. S2CID  8592594.
  2. ^ Gomes-Fernandes M, Laabei M, Pagan N, Hidalgo J, Molinos S, Villar Hernandez R, et al. (14 de abril de 2017). "Funcionalidad del regulador de genes accesorios (Agr) en Staphylococcus aureus derivado de infecciones del tracto respiratorio inferior". PLOS ONE . ​​12 (4): e0175552. Bibcode :2017PLoSO..1275552G. doi : 10.1371/journal.pone.0175552 . PMC 5391941 . PMID  28410390. 
  3. ^ Tan L, Li SR, Jiang B, Hu XM, Li S (2018). "Orientación terapéutica del sistema regulador del gen accesorio (agr) de Staphylococcus aureus". Frontiers in Microbiology . 9 : 55. doi : 10.3389/fmicb.2018.00055 . PMC 5789755 . PMID  29422887. 
  4. ^ Ji G, Beavis RC, Novick RP (diciembre de 1995). "Control de la densidad celular de la virulencia estafilocócica mediada por una feromona octapeptídica". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 92 (26): 12055–9. Bibcode :1995PNAS...9212055J. doi : 10.1073/pnas.92.26.12055 . PMC 40295 . PMID  8618843. 
  5. ^ Wright JS, Traber KE, Corrigan R, Benson SA, Musser JM, Novick RP (agosto de 2005). "La radiación agr: un evento temprano en la evolución de los estafilococos". Journal of Bacteriology . 187 (16): 5585–94. doi :10.1128/JB.187.16.5585-5594.2005. PMC 1196086 . PMID  16077103. 
  6. ^ ab Jarraud S, Lyon GJ, Figueiredo AM, Lina G, Gérard L, Vandenesch F, et al. (noviembre de 2000). "Las cepas productoras de exfoliatina definen un cuarto grupo de especificidad de agr en Staphylococcus aureus". Journal of Bacteriology . 182 (22): 6517–22. doi :10.1128/jb.182.22.6517-6522.2000. PMC 94802 . PMID  11053400. 
  7. ^ Ji G, Beavis R, Novick RP (junio de 1997). "Interferencia bacteriana causada por variantes de péptidos autoinductores". Science . 276 (5321): 2027–30. doi :10.1126/science.276.5321.2027. PMID  9197262.
  8. ^ ab Wang B, Zhao A, Xie Q, Olinares PD, Chait BT, Novick RP, Muir TW (enero de 2017). "Plasticidad funcional de la histidina quinasa del receptor AgrC necesaria para la virulencia estafilocócica". Cell Chemical Biology . 24 (1): 76–86. doi :10.1016/j.chembiol.2016.12.008. PMC 5697745 . PMID  28065658. 
  9. ^ Chatterjee SS, Chen L, Joo HS, Cheung GY, Kreiswirth BN, Otto M (12 de diciembre de 2011). Horsburgh MJ (ed.). "Distribución y regulación de la modulina PSM-mec soluble en fenol codificada por el elemento genético móvil en Staphylococcus aureus resistente a la meticilina". PLOS ONE . ​​6 (12): e28781. Bibcode :2011PLoSO...628781C. doi : 10.1371/journal.pone.0028781 . PMC 3236207 . PMID  22174895. 
  10. ^ ab Novick RP, Ross HF, Projan SJ, Kornblum J, Kreiswirth B, Moghazeh S (octubre de 1993). "La síntesis de factores de virulencia estafilocócica está controlada por una molécula de ARN reguladora". The EMBO Journal . 12 (10): 3967–75. doi :10.1002/j.1460-2075.1993.tb06074.x. PMC 413679 . PMID  7691599. 
  11. ^ Benito Y, Kolb FA, Romby P, Lina G, Etienne J, Vandenesch F (mayo de 2000). "Investigación de la estructura de RNAIII, el ARN regulador de Staphylococcus aureus agr, e identificación del dominio de ARN involucrado en la represión de la expresión de la proteína A". ARN . 6 (5): 668–79. doi :10.1017/S1355838200992550 (inactivo el 1 de noviembre de 2024). PMC 1369947 . PMID  10836788. {{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactivo a partir de noviembre de 2024 ( enlace )
  12. ^ Novick RP (junio de 2003). "Autoinducción y transducción de señales en la regulación de la virulencia estafilocócica". Microbiología molecular . 48 (6): 1429–49. doi : 10.1046/j.1365-2958.2003.03526.x . PMID  12791129. S2CID  6847208.
  13. ^ Shopsin B, Eaton C, Wasserman GA, Mathema B, Adhikari RP, Agolory S, et al. (noviembre de 2010). "Las mutaciones en agr no persisten en poblaciones naturales de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina". The Journal of Infectious Diseases . 202 (10): 1593–9. doi : 10.1086/656915 . PMID  20942648.
  14. ^ Kong KF, Vuong C, Otto M (abril de 2006). "Staphylococcus quorum sensing en la formación de biopelículas y la infección". Revista internacional de microbiología médica . 296 (2–3): 133–9. doi :10.1016/j.ijmm.2006.01.042. PMID  16487744.
  15. ^ Wuster A, Babu MM (enero de 2008). "Conservación y dinámica evolutiva del sistema de comunicación de célula a célula agr entre firmicutes". Journal of Bacteriology . 190 (2): 743–6. doi :10.1128/JB.01135-07. PMC 2223712 . PMID  17933897.